آیا سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند داروهای خاموش‌کننده ژن را منتقل کنند؟

بسیاری از افراد خاموش‌سازی ژن را بهترین درمان احتمالی برای بیماری هانتینگتون می‌دانند. گروهی به رهبری دکتر جان نولتا روش جدیدی را برای وارد کردن داروهای خاموش‌کننده به سلول‌ها در یک ظرف با استفاده از سلول‌های بنیادی مغز استخوان اصلاح‌شده توصیف کرده‌اند. آیا این رویکرد جدید نسبت به فناوری‌های موجود مزایایی دارد؟

خاموش‌سازی ژن

مانند اکثر محققان HD، ما فکر می‌کنیم خاموش‌سازی ژن، یا خاموش کردن بیان ژن HD، هیجان‌انگیزترین گزینه درمانی در کوتاه‌مدت است. برای دستیابی به این هدف، داروهایی که بیان ژن HD را مسدود می‌کنند باید به نحوی به مغز منتقل شوند.

مشکل دو جنبه دارد: ابتدا باید داروهایی را تولید کنیم که ژن HD را خاموش کنند و سپس آن‌ها را به مغز برسانیم. خوشبختانه، بخش اول این مشکل نسبتاً خوب حل شده است – تعداد زیادی داروی توصیف شده وجود دارد که بیان ژن HD را کاهش می‌دهند. رساندن این داروها به محل مناسب بخش دشوار ماجرا بوده است.

انتقال

بدن شما به دلایل خوبی تلاش زیادی می‌کند تا از مغز شما محافظت کند. جمجمه یک محفظه سفت و سخت است که از مغز شما در برابر ضربه‌ها و کبودی‌ها محافظت می‌کند.

وقتی بزرگنمایی می‌کنیم و از نزدیک‌تر نگاه می‌کنیم، متوجه می‌شویم که مغز حتی بهتر از آنچه از بیرون به نظر می‌رسد محافظت می‌شود. در داخل جمجمه، یک سد непроницаемый آب مغز شما را از جریان خون و بقیه بدن جدا می‌کند. این ‘سد خونی-مغزی’ تقریباً یک دیوار کامل است که مغز را از حشرات و سموم در امان نگه می‌دارد.

این به طور معمول عالی است، اما وقتی می‌خواهیم مغز را با دارو درمان کنیم، این دیوار سر راه ما قرار می‌گیرد و باید راهی برای دور زدن آن پیدا کنیم تا اثر درمانی داشته باشد – در این مورد، کاهش بیان ژن HD.

تا کنون، مطالعات خاموش‌سازی ژن از یکی از دو روش برای رساندن داروها به مغز استفاده کرده‌اند. دانشمندان سعی کرده‌اند داروها را مستقیماً به مغز تزریق کنند و به طور فیزیکی از دیوار سد خونی مغزی عبور کنند. رویکردهای دیگر نیز از این روش تزریق استفاده کرده‌اند، اما از ذرات ویروسی اصلاح‌شده برای حمل انواع دیگر داروهای خاموش‌کننده در سراسر مغز استفاده کرده‌اند. آخرین مقاله ما در مورد دو آزمایش جدید خاموش‌سازی ژن حاوی نمونه‌ای از هر روش است.

هنگامی که داروها وارد مغز می‌شوند، هنوز به راهی برای ورود به سلول‌های مغزی نیاز دارند. برخی از داروهای خاموش‌کننده ژن، به نام داروهای RNAi، به راحتی توسط سلول‌ها جذب نمی‌شوند. این داروها برای ورود به سلول‌ها به کمک نیاز دارند. از نظر تاریخی، اینجاست که بسته‌بندی ویروس وارد عمل شده است.

سلول‌های بنیادی مزانشیمی

گروهی از دانشمندان به رهبری دکتر جان نولتا از دانشگاه کالیفرنیا دیویس، روشی منحصر به فرد را برای عبور داروهای RNAi به داخل سلول‌ها آزمایش کرده‌اند. این گروه علاقه دیرینه‌ای به نوع خاصی از سلول به نام ‘سلول بنیادی مزانشیمی’ یا MSC دارند.

MSCs که در قسمت‌های مختلف بدن از جمله چربی و مغز استخوان یافت می‌شوند، به راحتی از اهداکنندگان بالغ جدا می‌شوند. این سلول‌ها نقش‌های عادی زیادی در بدن دارند، اما آنچه نولتا را علاقه‌مند می‌کند، توانایی آن‌ها در ‘رسیدن به’ محل‌های آسیب و آزاد کردن مواد شیمیایی مفید است.

اخیراً نشان داده شده است که MSCs می‌توانند در واقع با سلول‌های آسیب‌دیده ادغام شوند و مستقیماً با ‘قطعات یدکی’ تزریق کنند تا به بهبود کمک کنند. با توجه به این توانایی، نولتا علاقه‌مند است که MSCs را برای آزاد کردن محموله‌های جدید، از جمله داروهای خاموش‌کننده ژن HD، اصلاح کند.

دیدگاه او این است که MSCs، جدا شده از یک بیمار، برای حمل داروهای خاموش‌کننده اصلاح می‌شوند. سپس این سلول‌های اصلاح‌شده دوباره به مغز بیمار یا احتمالاً خون تزریق می‌شوند، جایی که امید است راه خود را به سلول‌های مغزی آسیب‌دیده پیدا کنند. سپس این سلول‌های بیمار توسط MSCs با داروهای خاموش‌کننده HD تزریق می‌شوند.

داده‌های جدید

در مقاله‌ای که به تازگی در Molecular and Cellular Neuroscience منتشر شده است، آزمایشگاه نولتا اولین گام‌ها را در آزمایش این طرح شرح می‌دهد. تا کنون، کار توصیف شده در سلول‌های خالص شده در یک ظرف انجام می‌شود – در این مطالعه منتشر شده هیچ سلولی به مغز تزریق نشده است.

ابتدا، آن‌ها داروی خاموش‌کننده ژن RNAi را مستقیماً در سلول‌های هدف آزمایش کردند. داروی خاموش‌کننده تا حدودی مؤثر بود و میزان هانتینگتین را در سلول‌هایی که به آن رسیده بود کاهش داد.

در مرحله بعد، آن‌ها MSCs را از نظر ژنتیکی مهندسی کردند تا داروی RNAi را تولید کنند و توانایی آن‌ها را برای ارتباط مستقیم با سلول‌های دیگر اندازه‌گیری کردند. آن‌ها این MSCs اصلاح‌شده ژنتیکی را در همان ظرف با سلول‌های دیگری که قطعه کوتاهی از ژن هانتینگتین جهش‌یافته را بیان می‌کردند، رشد دادند. امید آن‌ها این بود که MSCs داروهای خاموش‌کننده کافی را از طریق یک اتصال مستقیم به سلول‌های HD جهش‌یافته منتقل کنند.

به نظر می‌رسید که این کار می‌کند. این MSCs اصلاح‌شده ژنتیکی حامل داروهای خاموش‌کننده HD توانستند سطح هانتینگتین جهش‌یافته را در سلول‌های هدف کاهش دهند، زمانی که روی آن‌ها رشد داده شدند. این کاهش کامل یا دائمی نبود، اما به عنوان اثباتی عمل می‌کند که MSCs می‌توانند در واقع داروهای خاموش‌کننده HD را به سلول‌های دیگر منتقل کنند.

محدودیت‌های رویکرد MSC

این مطالعه مثبت بود اما محدودیت‌هایی دارد. اولاً، MSCs اصلاح‌شده مستقیماً روی سلول‌هایی قرار داده شدند که ژن‌های HD جهش‌یافته را بیان می‌کردند. به یاد داشته باشید، ایده این است که این سلول‌ها می‌توانند سلول‌های بیمار را به طور مستقل پیدا کنند. این ممکن است اتفاق بیفتد، اما این مقاله نشان نمی‌دهد که می‌تواند.

علاوه بر این، خاموش‌سازی که توسط داروهای منتقل شده توسط MSC حاصل شد، کمتر از آن چیزی بود که ما با رویکردهای موجود مانند RNAi منتقل شده توسط ویروس انتظار داریم. برای اینکه MSCs برای بیماران مفید باشند، باید مزایایی فراتر از آنچه در حال حاضر با این داروها امکان‌پذیر است، ارائه دهند. این ممکن است از توانایی هدف قرار دادن سلول‌های بیمار توسط MSCs ناشی شود، اما باز هم، ما هنوز آن را ندیده‌ایم.

در نهایت، در این مطالعه، تعداد MSCs استفاده شده برابر با تعداد سلول‌های هدف بود. با توجه به اینکه حدود 200 میلیارد سلول در مغز وجود دارد، بعید به نظر می‌رسد که بتوانیم این تعداد MSCs را برای درمان تزریق کنیم. خوب است بدانیم کمترین تعداد سلول مورد نیاز برای ایجاد اثر چقدر است، بنابراین می‌توانیم بگوییم که انتقال کافی امکان‌پذیر خواهد بود یا خیر.

پیش‌بینی‌ها در مقابل واقعیت

کار MSC دکتر نولتا توجه زیادی را به خود جلب کرده است، نه کمترین به این دلیل که خود نولتا در سمپوزیوم تحقیقات بالینی گروه مطالعه هانتینگتون در نوامبر 2009 خانواده‌های HD را مورد خطاب قرار داد. او پیش‌بینی‌های به طرز چشمگیری خوش‌بینانه‌ای را برای این کار ارائه داد، به ویژه یک آزمایش بالینی از یک “درمان” برای HD از این کار در عرض 12 ماه.

برای اینکه تصوری از مدت زمان تحقیقات درمانی به شما بدهیم، اولین مقاله توصیف کننده خاموش‌سازی ژن HD جهش‌یافته در موش توسط گروه بورلی دیویدسون در سال 2005 منتشر شد. در سال 2012، ما فقط شاهد مطالعات ایمنی با مولکول‌های مشابه در میمون‌ها هستیم. این یک شکاف هفت ساله است و تیم دیویدسون یک گروه سخت‌کوش هستند.

این اولین نشریه توسط گروه نولتا، اولین کار سلولی با سیستم تحویل آن‌ها را توصیف می‌کند، نه کاربرد آن در موش‌ها یا میمون‌ها. اگرچه ما مشتاقانه منتظر دیدن آنچه در ادامه می‌آید هستیم، اما هرگونه کاربرد بالینی این کار احتمالاً سال‌ها با ما فاصله دارد.

همانطور که قبلاً گفتیم، ما عاشق خوش‌بینی هستیم، اما اگر قرار است از ناامیدی جلوگیری شود، باید با واقع‌گرایی همراه باشد. ما از دانشمندان می‌خواهیم که هنگام ارتباط با مردم این موضوع را در نظر بگیرند.

بیشتر بدانید

• مقاله اصلی آزمایشگاه نولتا در مورد خاموش‌سازی HD توسط MSC (دسترسی آزاد)
• وب‌سایت گروه نولتا
• مقاله سال ۲۰۰۵ بورلی دیویدسون که RNAi موفقیت‌آمیز را در یک مدل موش توصیف می‌کند (دسترسی آزاد)