گروهی به سرپرستی دکتر ساندرين هامبرت از موسسه ملي تحقيقات بهداشتي و پزشکي فرانسه کار جديدي را در مجله معتبر Science منتشر کردند. تيم دکتر هامبرت تحقيقات بسيار جالبي را روي موش‌ها انجام دادند تا ببینند چگونه نسخه‌هاي منبسط شده و منبسط نشده هانتينگتين (HTT) بر علائم بيماري هانتینگتون (HD) در موش ها تأثير مي‌گذارد. بياييد آزمايش‌هايي که آنها انجام دادند و يافته‌هايشان را بشکافیم.

اشکال مختلف هانتینگتین به بهبود بیماری هانتینگتون کمک ميکنند

علت ژنتيکي هانتینگتون، کشش اضافي DNA در ژني به نام هانتينگتين (HTT) است که منجر به شکل منبسطی از پروتئين هانتینگتین مي¬شود. اکثریت قریب به اتفاق افراد مبتلا به هانتینگتون يک نسخه از ژن را از والد (پدر/مادر) بدون هانتینگتون خود و يک نسخه منبسط را از دیگر والد خود که مبتلا به هانتینگتون است به ارث مي¬برند. اين بدان معناست که در يک فرد مبتلا به هانتینگتون، نيمي از پروتئين های هانتینگتین کاملاً منظم و منبسط نشده است، در حالي که نيمي دیگر منبسط شده است.

تصور مي شود که پروتئين هانتینگتین منبسط شده علت علائم مرتبط با هانتینگتون باشد. با این حال، سؤالاتي در مورد اینکه وجود پروتئين منبسط شده چه مشکلاتي ايجاد مي کند، در مقابل اینکه پروتئين “منبسط نشده"ی ناکافی باعث ایجاد چه مشکلاتی مي¬شود، وجود دارد.

براي پاسخگويي به سؤالات مربوط به تعادل سطوح پروتئين هانتینگتین منبسط شده و منبسط نشده در بیماری هانتینگتون، محققان مي توانند از انواع ترفندهاي ژنتيکي در موش ها استفاده کنند تا مکان، زمان و مقدار پروتئين هانتینگتین ساخته شده يا بيان شده در مغز و بدن را دستکاری کنند.

تحقيقات قبلي در زمينه هانتینگتون نشان داده است که صرفاً بيان کپي منبسط شده از پروتئين هانتینگتین براي دوره هاي کوتاه در زمان رشد موش ها براي ايجاد علائم مرتبط با هانتینگتون در زماني که موش بزرگتر است، کافي است. اما نکته جالب اين است که چنین پدیده ای زماني که نسخه معمولي و منبسط نشده هانتینگتین در هنگام رشد موش حذف شود نیز اتفاق مي¬افتد!

تيم دکتر هامبرت اخيراً به بررسي عميق‌تر اثرات از دست دادن يا به دست آوردن اشکال مختلف هانتینگتین با استفاده از مدل‌هاي تخصصي موش های هانتینگتونیِ پرداخته‌اند.

اختلال در ارتباطات

سلول¬هاي مغز تا حدودی با ارسال سيگنال هاي الکتريکي، در سراسر مغز ارتباط برقرار مي کنند. براي مطالعه بيماري‌هاي مغزي، محققان اغلب اين سيگنال‌هاي الکتريکي را اندازه‌گيري مي‌کنند تا ببينند سلول‌هاي مغز چقدر خوب با يکديگر صحبت مي‌کنند.

گروه دکتر هامبرت آزمايش¬هايي را براي مقايسه سيگنال¬هاي الکتريکي در مغز در حال رشد موش¬ها با يا بدون هانتینگتین منبسط شده انجام دادند. محققان در زماني که موش ها بسيار جوان بودند، تفاوت هايي را در اين سيگنال هاي الکتريکي پيدا کردند. با اين حال، سيگنال‌هاي الکتريکي زماني که موش‌ها مسن‌تر شدند، از بين رفت و در نهايت با موش‌های دارای هانتینگتین منبسط نشده مطابقت پيدا کرد.

به نظر مي رسد اين نشان مي دهد که مغز قادر به جبران تغييرات در ارتباطات سلول¬های مغز است که در مراحل اوليه هانتینگتون تجربه مي کند. سوال بزرگ اين است که آيا اين جبران به اندازه کافي طول مي کشد و آيا اين تغييرات با علائم هانتینگتون که بعدا در زندگی تجربه میشوند، مرتبط هستند؟

معماي علت و معلولي

محققان هانتینگتون مدت‌هاست که اين معماي علت و معلولي را بررسي کرده‌اند و اين سوال را مطرح کرده‌اند که آيا علائم خاص مرتبط با هانتینگتون ناشي از حضور پروتئين هانتینگتین منبسط شده است يا از دست دادن نسخه معمولي (منبسط نشده) هانتینگتین.

گروه دکتر هامبرت میخواستند بدانند که آيا افزايش هانتینگتین منبسط شده يا از دست دادن هانتینگتین منبسط نشده باعث تغييراتي مي¬شود که آنها در ارتباطات سلولي مغز در موش هاي هانتینگتون خود مشاهده مي کنند یا خیر. آنها از ابزارهاي مولکولي خلاقانه، تنها براي خاموش کردن بيان ژن هانتینگتین معمولی در سلول هاي عصبي در مغز استفاده کردند.

«تيم دکتر هامبرت تحقيقات بسيار جالبي را روي موش‌ها انجام دادند تا ببينند چگونه نسخه‌هاي منبسط شده و منبسط نشده هانتينگتين (HTT) بر "علائم” بيماري هانتينگتون (HD) در موش تأثیر ميگذارد. »

جالب توجه است که سلول‌هاي عصبي با مقادير کمتر پروتئين هانتینگتین معمولي به روشي مشابه با سلول‌هايي که پروتئين هانتینگتین منبسط شده را بيان مي‌کنند، پاسخ دادند، با اين تفاوت که سيگنال‌هاي الکتريکي آنها در طول زمان از بين نرفت. بنابراين به نظر مي‌رسد سلول‌هاي مغزي بدون هانتینگتین معمولي وضعیت بدتری دارند نسبت به سلول‌هايي که هانتینگتین منبسط شده دارند!

محققان فکر مي‌کنند که اين بدان معناست که پروتئين هانتینگتین براي ارتباط بين سلول‌هاي مغز در زماني که موش‌ها بسيار جوان هستند ضروري است و وجود هر دو شکل (منبسط يا معمولی) با افزايش سن موش‌ها به جبران آن کمک مي‌کند.

هانتینگتین بر اندازه و شکل سلول¬هاي عصبی تاثیر مي¬گذارد

سپس محققان به چگونگي تأثير اشکال مختلف پروتئين هانتینگتین بر شکل سلول هاي عصبي پرداختند. سلول هاي عصبي به شکل درخت هستند - با جسم سلولي که شامل شاخه هاي زيادي در بالا، يک تنه بلند و يک سیستم ریشه¬ای منشعب در پايين سلول است.

آنها دريافتند که سلول‌هاي عصبي موش‌هايي که کپي هانتینگتین منبسط را بيان مي‌کنند، در زماني که موش‌ها بسيار جوان بودند، پيچيدگي و شاخه‌هاي کمتری داشتند. با بزرگتر شدن موش‌ها، اندازه و شکل آن‌ها براي مطابقت با سلول‌هاي عصبی بدون نسخه منبسط هانتینگتین افزایش يافت.

جالب توجه است، زماني که آنها آزمايشي را که ميزان هانتینگتین معمولي را در سلول‌هاي عصبي در موش‌ها کاهش داد، تکرار کردند يافته‌هاي مشابه با یافته های قبلي داشتند – یافته ها با آنچه در موش‌هاي هانتینگتون مشاهده شد تطابق داشتند، با اين تفاوت که با افزايش سن موش‌ها هيچ جبراني وجود نداشت. اين يک بار ديگر نشان داد که فقدان هانتینگتین معمولي باعث اثرات منفي بزرگتری نسبت به بيان هانتینگتین منبسط (غیرمعمولی) مي¬شود!

براي اين آزمايش آنها همچنين دارويي به نام CX516 را اضافه کردند که توانايي سلول¬هاي عصبي را براي ارسال سيگنال¬هاي الکتريکي افزايش مي¬هد. آنها همچنین اين دارو را به جنين‌هاي موش¬های فاقد هانتینگتین قبل از تولد اضافه کردند. این دارو به طرز هیجان انگیزی شکل و اندازه سلول های عصبی را بهبود بخشید. این نشان می‌دهد که از دست دادن پروتئین هانتینگتین بر نحوه ارتباط سلول‌ها از طریق سیگنال‌های الکتریکی تأثیر می‌گذارد، اما زمانی که این پروتئین بازیابی شود، مغز می‌تواند آن را جبران کند!

تعادل کلید ماجراست

سوال بعدی که محققان پرسیدند این بود که آیا بهبود ارتباطات الکتریکی در مغز موش¬های هانتینگتونیِ دریافت کننده CX516 بر علائم هانتینگتون در موش ها تأثیر¬ می¬گذارد یا خیر. آنها آزمایش‌های مختلفی را برای بررسی رفتار موش‌ها را انجام دادند، مانند اینکه موش‌ها چقدر می‌توانند از یک شکاف باز عبور کنند یا اینکه چگونه در پیچ و خم‌ها حرکت می‌کنند. آنها دریافتند که CX516 نحوه عملکرد موش های هانتینگتونیِ را در این وظایف بهبود می بخشد.

جالب اینجاست که در تمام آزمایش‌هایی که اثرات CX516 را در موش‌های بدون پروتئین هانتینگتین معمولی بررسی میکردند، موش‌ها بدتر عمل کردند. بنابراین، حتی اگر CX516 ارتباط الکتریکی بین سلول‌های مغزی را افزایش ‌دهد، به نظر می‌رسد که در موش‌های بدون هانتینگتون این کار آسیب-زاست. این نتایج نشان می‌دهد که مدارهای ارتباطی بین سلول‌ها چقدر ظریف هستند و انحراف بیش از حد تعادل در جهت دیگر نیز می‌تواند بد باشد.

شایان ذکر است که محققان CX516 را به عنوان یک داروی بالقوه برای هانتینگتون بررسی نمی¬کنند. قبلاً به عنوان یک درمان احتمالی برای بیماری آلزایمر مورد مطالعه قرار گرفته بود، اما خیلی خوب کار نکرد. به احتمال زیاد آنها به روش هایی برای هدف قرار دادن ارتباطات سلولی مغز به همان روشی که CX516 انجام می دهد نگاه می کنند تا بیشتر بفهمند مغز چگونه می تواند تغییرات مرتبط با هانتینگتون را جبران کند.

جبران کمبودهای ارتباطی

چند نکته در این کار وجود دارد. اولین مورد این است که CX516 قبل از تولد به موش های هانتینگتون داده شد. این بدون شک منجر به سؤالاتی در مورد اینکه چقدر باید زودتر درمان کنیم تا برخی از این اثرات را ببینیم، ایجاد می شود.

اگرچه به نظر می رسد این کار نشان می دهد که ما باید افرادی که هانتینگتین منبسط شده دارند را تقریباً به محض تولد درمان کنیم، ممکن است اینطور نباشد. مغز واقعاً در جبران خوب است! بسیاری از مسیرهای اضافی وجود دارد که تضمین می کند اگر مشکلی پیش بیاید، مکانیسم¬های دیگر آن را جبران می کنند.

به همین دلیل است که آزمایش‌های این مقاله شاهد کاهش سیگنال‌های الکتریکی و تغییر در اندازه و شکل سلول‌های عصبی با افزایش سن موش‌ها بود – مغز در حال جبران بود. بنابراین درمان هانتینگتون در بزرگسالی ممکن است همچنان به مغز فرصت دهد تا تغییرات مربوط به بیان هانتینگتین را در دوران جوانی جبران کند.

نکته دوم در مورد این کار این است که موش ها انسان نیستند! دیدن اثرات در موش تضمینی بر این نیست که ما همان چیز را در انسان مشاهده کنیم.

آنچه یاد گرفتیم

این کار جدید توسط گروه دکتر هامبرت، به جای مطالعه کاهش هانتینگتین برای سود درمانی، اشکال مختلف هانتینگتین را به عنوان یک ابزار کاهش داد - به آنها اجازه داد تا درک عمیق تری از اثرات ناشی از اشکال مختلف پروتئین هانتینگتین در موش¬هایی که مدل هانتینگتون بودند، به دست آورند. مطالعاتی مانند این می‌تواند برای درمان‌هایی با هدف کاهش هانتینگتین بسیار آموزنده باشد و تصویر کامل‌تری از آنچه در هانتینگتون اتفاق می‌افتد به ما بدهد.

این کار همچنین برخی از اثرات ناشی از این بیماری و اثرات ناشی از تلاش مغز برای جبران را شرح می دهد. درک آخرین نکته - اینکه چگونه مغز جبران می کند - می تواند به یافتن تعادل در مغز و ایجاد درمان¬هایی برای هانتینگتون کمک کند.