شرکت داروسازی Novartis (نوارتیس) یک به‌روزرسانی اجتماعی منتشر کرده است که اعلام می‌کند در حال پایان دادن به توسعه براناپلام، یک داروی کاهش دهنده هانتینگتون، برای درمان احتمالی بیماری هانتینگتون (HD) است. این خبر به دنبال اخبار بد اخیر در مورد عوارض جانبی براناپلام در بیماران هانتینگتون منتشر شد که در کارآزمایی بالینی VIBRANT-HD مورد آزمایش قرار گرفته بود و دوز آن در اوایل سال جاری متوقف شد. در این مقاله ما این اعلامیه و تفسیر این خبر برای جامعه هانتینگتون را بررسی خواهیم کرد.

درمان های کاهنده هانتینگتین در کلینیک توسط بسیاری از شرکت¬ها دنبال میشود

بسیاری از شرکت ها در حال بررسی کاهش هانتینگتین به عنوان یک استراتژی برای درمان هانتینگتون هستند. هانتینگتون ناشی از جهش در ژن هانتینگتین است که منجر به تولید نسخه معیوب پروتئین هانتینگتین میشود. پروتئین معیوب باعث ایجاد انواع مشکلات در مغز و از جمله مرگ سلول های عصبی می¬شود که منجر به علائم هانتینگتون میشود. هدف داروهای کاهش دهنده هانتینگتین کاهش سطح پروتئین معیوب هانتینگتین در مغز، با هدف کند کردن یا توقف پیشروی بیمای هانتینگتون است.

درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین با استفاده از روش‌های مختلف، مانند الیگونوکلئوتیدهای ضد حس (شرکت Wave Life Science و شرکت راش) یا ژن درمانی‌های در حال توسعه (شرکت یونیکور) انجام میگیرند. یک مشکل این است که داروهایی که این شرکت ها تولید کرده اند نمی توانند به راحتی در کل بدن پخش شوند، بنابراین از طریق تزریق در مایع نخاعی یا تزریق مستقیم به مغز به بیماران داده می شوند. دادن دارو به این روش برای بیماران گران و پرهزینه است، بنابراین نمی توان این نوع درمان را به طور گسترده در جامعه جهانی هانتینگتون مورد استفاده قرار داد.

برای غلبه بر این مشکلات، محققان مشتاقند تا «درمان‌های مولکولی کوچک» را توسعه دهند که ساخت و مدیریت آن ارزان‌تر باشد. داروهای مولکولی کوچک را می توان برای مصرف خوراکی به صورت قرص یا شربت، مانند اکثر داروهای رایجی که قبلاً مصرف کرده¬اید، مانند مسکن ها یا داروهای آلرژی فرموله کرد. از آنجا که این داروها می توانند در جریان خون حرکت کنند، داروهای مولکولی کوچک نیز در انتشار تقریباً به تمام اندام های بدن بهتر هستند. برخی از داروهای مولکولی کوچک، اگرچه نه همه آنها، حتی می‌توانند از خون به مغز نفوذ کنند - که درمان همزمان بدن و مغز را با یک دارو ممکن می‌سازد.

براناپلام هانتینگتین را کاهش می دهد اما در ابتدا برای درمان بیماری دیگری به نام SMA طراحی شده بود

دو شرکت مختلف نوارتیس (Novartis) و PTC Therapeutics هر دو در حال آزمایش داروهای مولکولی کوچک هستند که می تواند هانتینگتین را در بیماران هانتینگتون کاهش دهد. داروهای هر دو شرکت تعدیل‌کننده‌های اتصال نامیده می‌شوند زیرا سلول‌های ما را که پیام‌های ژنتیکی را ویرایش می‌کنند، هدف قرار می‌دهند. هر پیام ژنتیکی را می توان مانند یک کتاب داستان در نظر گرفت، و وقتی داستان به پایان رسید، قسمت پایانیِ پیام معادلِ ژنتیکیِ “پایان” را می خواند تا به سلول بگوید که توالی آن پیام کامل شده است. داروهای تعدیل کننده اتصال ترتیب صفحات کتاب داستان را تغییر می دهند تا «پایان» از همان اول خوانده شود، بنابراین سلول پیام را از بین می برد و پروتئین مربوطه را اصلا نمی سازد. درست مثل این است که کتابی را که هیچ معنایی ندارد با پایان زودهنگام به یک گوشه پرت کنید، به عبارتی کتابی با این محتوا بخوانید: «روزی روزگاری، پایان».

تعدیل کننده اتصال توسعه یافته توسط نوارتیس براناپلام نام دارد، دارویی که در اصل برای بیماری کاملا متفاوتی به نام آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) ساخته شده است، زیرا سطح پروتئینی به نام SMN2 را نیز تغییر می دهد که زمینه ساز آن بیماری است. به طور غیرمنتظره ای، دانشمندان نوارتیس کشف کردند که براناپلام همچنین سطح پروتئین هانتینگتین را در مدل های مختلف تغییر میدهد (https://en.hdbuzz.net/323)؛ بنابراین می خواستند در آزمایشی به نام VIBRANT-HD بررسی کنند که آیا این دارو ممکن است درمان خوبی برای افراد مبتلا به هانتینگتون باشد یا خیر.

براناپلام برای برخی از افراد تحت درمان با این دارو عوارض بدی دارد

VIBRANT-HD با هدف بررسی اینکه آیا براناپلام در کاهش سطح هانتینگتین ایمن و مؤثر است یا خیر، به وجود آمد. اما قبل از تکمیل استخدام، مرحله تعیین دوز برای آزمایش به دلیل نگرانی¬های ایمنی متوقف شد (https://en.hdbuzz.net/328). تصمیم برای توقف کارآزمایی توسط یک کمیته مستقل نظارت بر داده‌ها گرفته شد، که داده‌های تولید شده توسط کارآزمایی را قبل از اینکه پزشکان، بیماران یا حامی مطالعه (نوارتیس) از نتایج مطلع شوند، ارزیابی می‌کند تا اطمینان حاصل شود که شرکت‌کنندگان در صورت بروز مشکلات ایمن هستند.

از آن زمان در این آخرین اطلاعیه متوجه شدیم که نوارتیس (Novartis) تصمیم گرفته است به دلیل نگرانی‌های ایمنی مرتبط با این دارو، به تولید براناپلام برای هانتینگتون پایان دهد. هنگامی که مرحله تعیین دوز در ماه آگوست متوقف شد، اطلاعاتی منتشر شد که نشان می‌دهد در برخی از شرکت‌کنندگان مطالعه مشکلاتی به نام نوروپاتی محیطی وجود دارد - آسیب به سلول‌های عصبی خارج از مغز و نخاع. در این آخرین اطلاعیه، نوارتیس اطلاعات بیشتری در مورد مسائل ایمنی که در بسیاری از شرکت‌کنندگان، نه همه آنها، دیده می‌شود، ارائه کرده است.

همانطور که انتظار داشتیم، علائم و تغییرات در معاینات عصبی مطابق با نوروپاتی محیطی در برخی از شرکت کنندگان تایید شد. برخی از شرکت کنندگان همچنین سطوح زنجیره سبک نوروفیلامنت (NfL) را افزایش دادند، یک آزمایش که برای ارزیابی آسیب یا تخریب سلول‌های عصبی استفاده می‌شود. این بدان معنی است که ممکن است پس از درمان با براناپلام به سیستم عصبی آسیب وارد شود. همچنین مشاهده افزایش اندازه بطن (ناحیه ای از مغز)، نگران کننده است. بطن ها فضایی پر از مایع در اعماق مغز هستند و افزایش اندازه این ناحیه می تواند به معنای چندین چیز باشد که ما هنوز اطلاعات کافی برای درک کامل آنها نداریم. نوارتیس در نامه خود عنوان می کند که تا به امروز هیچ علامت بالینی با این یافته¬های اسکن مغز مرتبط نبوده است.

این برای بیماران هانتینگتون که براناپلام دریافت کرده اند به چه معناست؟

نوارتیس اعلام کرده است که همه شرکت کنندگان در مطالعه که براناپلام دریافت کرده اند همچنان تحت نظر خواهند بود. ما هنوز نمی دانیم که آیا عوارض جانبی تجربه شده توسط شرکت کنندگان در کارآزمایی دائمی است یا اینکه اکنون که دوز دارو متوقف شده است، بهبود می¬یابند، بنابراین نظارت بر علائم مهم است.

از آزمایش هایی که به این شکل ختم می شوند چه می توانیم بیاموزیم؟

شکست‌ کارآزمایی¬های مانند این می‌تواند بسیار سخت باشد و احساس ناراحتی از این نوع اخبار بسیار طبیعی است، مخصوصاً برای اعضای شجاع و فداکار جامعه هانتینگتون که در این آزمایش شرکت کردند. علی‌رغم این پیشرفت غم‌انگیز، هنوز چیزهای زیادی می‌توانیم از کارآزمایی‌هایی بیاموزیم که آن‌طور که انتظار داشتیم به نتیجه نمی‌رسند. هزاران داده در طول دوره کارآزمایی جمع‌آوری می‌شود و در ماه‌های آینده با پایان یافتن کارها، جمع‌آوری بیشتری ادامه خواهد یافت. این داده‌ها می‌توانند بینش‌های مهمی در مورد آنچه ممکن است اتفاق افتاده باشد به ما بدهند تا جامعه بتواند از این آزمایش بیاموزد و ادامه دهد. نوارتیس اعلام کرده است که آنها متعهد هستند آنچه را که می آموزند با خانواده های هانتینگتون، محققان و سایر متخصصان در جامعه هانتینگتون به اشتراک بگذارند.

آیا می دانیم چرا براناپلام آن طور که انتظار داشتیم کار نکرد؟

این اعلامیه آخرین مورد از یک سری اخبار ناامید کننده در مورد آزمایش های هانتینگتون است؛ بنابراین چه اتفاقی می افتد؟ توجه به این نکته مهم است که براناپلام برای درمان هانتینگتون ساخته نشده بود. ما می‌دانستیم که عوارض جانبی غیرمنتظره ممکن است رخ بدهد، زیرا براناپلام علاوه بر کاهش هانتینگتین، سطح پروتئین SMN2 را نیز تغییر می‌دهد. تغییر سطح بسیاری از پروتئین های مختلف می¬تواند فرآیندهای پیچیده انجام شده توسط سلول های عصبی را مختل کند، که می تواند برخی از علائم مشاهده شده را توضیح دهد.

در واقع، نوارتیس در اعلامیه خود خاطرنشان می کند که سمیت اعصاب به عنوان یک عارضه جانبی درمان براناپلام در برخی از مطالعات حیوانی دیده می شود، به همین دلیل است که آنها رویه های نظارت ایمنی قوی را در کارآزمایی VIBRANT-HD گنجانده¬اند. جالب اینجاست که کودکان مبتلا به SMA که با براناپلام تحت درمان قرار می‌گیرند، به نظر نمی‌رسد این علائم را داشته باشند، به همین دلیل است که هنوز خوش‌بینی وجود دارد که این اتفاق به عنوان یک مشکل در بیماران هانتینگتون اثبات نمی‌شود. با جمع‌آوری و تجزیه و تحلیل داده‌های بیشتری از کارآزمایی، احتمالاً درباره دلیل این اتفاق بیشتر خواهیم آموخت.

این برای سایر داروهای تعدیل کننده اتصال برای درمان هانتینگتون چه معنایی دارد؟

سایر شرکت‌ها در حال توسعه یک تعدیل کننده اتصال برای درمان هانتینگتون هستند، از جمله شرکت راش (https://twitter.com/HDBuzzFeed/status/1588263374118191105?s=20&t=5-ZLGPDKBddDEeXyN5bAbg) که در این زمینه تحقیقاتی را انجام می‌دهند. آزمایش دیگری به نام PIVOT-HD، آزمایش تعدیل کننده اتصال PTC-518 است که توسط PTC therapeutics ساخته شده است که بسیار شبیه به براناپلام است. این آزمایش در اروپا و استرالیا در حال انجام است، اگرچه ثبت نام در ایالات متحده متوقف شده است زیرا PTC برای ارائه برخی داده های اضافی به آژانس نظارتی ایالات متحده (FDA) (https://en.hdbuzz.net/336) کار می کند. مهم است که توجه داشته باشید که PTC-518 به طور خاص برای هانتینگتون طراحی شده است، و داده های PTC نشان میدهد که این دارو به طور موثرتری نسبت به براناپلام در مغز پخش می شود، بنابراین امیدواریم که عوارض جانبی مشاهده شده برای براناپلام مشکلی برای PTC-518 نباشد. با ادامه کارآزمایی اطلاعات بیشتری کسب میکنیم.

چه زمانی اطلاعات بیشتری کسب میکنیم؟

نوارتیس متعهد شده است که جامعه را در جریان تجزیه و تحلیل داده های حاصل از کارآزمایی، به روز نگه دارد. به محض اینکه اطلاعات بیشتری در مورد براناپلام یا کارآزمایی VIBRANT-HD به دست بیاوریم HDBuzz مقاله دیگری خواهد نوشت.

مهم است که به خاطر داشته باشید آزمایش‌های بالینی برخی از بزرگترین و پیچیده‌ترین آزمایش‌هایی هستند که بدون هیچ تضمینی برای نتایج خوب، می‌توانیم انجام دهیم. اما هر کارآزمایی به دانش ما می‌افزاید و ما را به یافتن داروهایی برای درمان هانتینگتون نزدیک‌تر می‌کند. ما از اعضای شجاع و فداکار جامعه هانتینگتون که در این آزمایش شرکت کردند بسیار سپاسگزاریم.