مطالعه VIBRANT-HD در اوایل سال 2022 آغاز شد و یک آزمایش طولانی مدت در مورد یک داروی کاهش دهنده هانتینگتین به نام براناپلام بود که می توانست به صورت خوراکی مصرف شود. روز دوشنبه، 8 آگوست، مطلع شدیم که به توصیه یک کمیته مستقل که بر داده‌های آزمایشی نظارت می‌کند، مرحله تعیین دوز به طور موقت به حالت تعلیق درآمده است. این تصمیم به دلیل علائمی است که نشان می‌دهد برخی از شرکت‌کنندگانی که براناپلام مصرف می‌کنند ممکن است مشکلات جدیدی در اعصاب خود داشته باشند که به عنوان نوروپاتی محیطی شناخته می‌شود. بیایید بیشتر در مورد آنچه اتفاق افتاد و آنچه در آینده رخ میدهد صحبت کنیم.

ژن هانتینگتون و تلاش برای کاهش هانتینگتین

بیماری هانتینگتون یک بیماری ژنتیکی است، به این معنی که از نسلی به نسل دیگر در خانواده¬ها منتقل میشود. جهش ژنتیکی که باعث هانتینگتون میشود در ژنی به نام هانتینگتین رخ می دهد که یک دستور RNA معیوب تولید میکند و در نهایت پروتئین هانتینگتین بسیار طولانی¬ای را تولید میکند. اعتقاد بر این است که این پروتئین برای سلول¬های مغز مضر است و باعث بیماری و در نهایت از بین رفتن آنها میشود و این منجر به بسیاری از علائم مختلف هانتینگتون میشود.

در حدود یک دهه گذشته، رویکردهای جدید برای درمان هانتینگتون بر روی تکنیکی به نام کاهش هانتینگتین متمرکز شده است که هدف آن کاهش میزان پروتئین مضر هانتینگتین در مغز بیماران هانتینگتون است. تا کنون، آزمایش‌هایی که روی افراد آزمایش شده‌اند، بسیار تهاجمی بوده‌اند و برای ورود به مغز نیاز به تزریق مکرر ستون فقرات یا جراحی مغز دارند. با این حال، Novartis اخیراً یک آزمایش بالینی را آغاز کرده است (https://en.hdbuzz.net/323) یک داروی کاهش دهنده هانتینگتین که می تواند یک بار در هفته به صورت خوراکی مصرف شود.

براناپلام و وعده¬ی کاهش هانتینگتون به صورت خوراکی

داستان براناپلام و آزمایش VIBRANT-HD با بیماری متفاوتی به نام SMA آغاز شد که کودکان را تحت تاثیر قرار می دهد. SMA نیز ژنتیکی است. باعث بدتر شدن ضعف عضلانی در نوزادان و خردسالان می شود و در نهایت در عرض چند سال بیمار را از پای در می¬آورد.

براناپلام در ابتدا به عنوان یک درمان ژنتیکی برای SMA توسعه یافت. این به عنوان یک تعدیل کننده اتصال شناخته می شود - اساساً به این معنی است که می تواند اختلاط مجدد دستور RNA برای ژن درگیر در SMA را هدایت کند و عملکرد پروتئین را بازیابی کند. در یک پیچ و تاب شگفت انگیز از علم Novartis کشف کرد که براناپلام همچنین می تواند بر دستور RNA برای هانتینگتین تأثیر بگذارد و در این مورد منجر به تولید کمتر هانتینگتین شود.

در تابستان 2021، زمانی که گزینه‌های درمانی ژنتیکی بیشتری برای کودکان مبتلا به SMA در دسترس قرار گرفت، Novartis تصمیم گرفت توسعه براناپلام را برای کودکان مبتلا به SMA متوقف کند و تلاش‌های خود را بر بزرگسالان مبتلا به هانتینگتون متمرکز کند. این تصمیم توسط داده‌های موجود در حیوانات مدل هانتینگتون و آزمایش‌های ایمنی اولیه براناپلام در بزرگسالان سالم پشتیبانی شد. هیجان ایجاد شده در جامعه هانتینگتون پیرامون امکان درمان خوراکی کاهش دهنده هانتینگتین و فاز 2 آزمایشی VIBRANT-HD در اوایل سال 2022 آغاز شد.

خبر غم انگیز هفته

آزمایش VIBRANT-HD با شرکت 75 نفر با علائم اولیه هانتینگتون در بیش از 20 نقطه در سراسر جهان برنامه ریزی شده بود. اهداف اصلی این مطالعه آزمایش ایمنی و توانایی دارو در کاهش هانتینگتین اندازه گیری شده در مایع نخاعی است. برنامه آزمایش دوزهای بالا و پایین براناپلام بود که هر کدام به صورت مایع یک بار در هفته به مدت چهار ماه مصرف می شد. از اوایل سال 2022، فقط اولین گروه از شرکت کنندگان کارآزمایی را آغاز کرده بودند. تقریباً شامل 25 نفر بود که حدود 20 نفر براناپلام با دوز پایین و 5 نفر دارونما مصرف می کردند.

امروز فهمیدیم که مرحله تعیین دوز در کارآزمایی به دلایل ایمنی متوقف شده است. ما دقیقاً به اصل مطلب می پردازیم: براناپلام علائمی را نشان می دهد که می تواند برای سیستم عصبی مضر باشد. این موضوع توسط یک کمیته مستقل نظارت بر داده ها (DMC) گروهی از ارزیابان که به داده ها دسترسی دارند، مدت ها قبل از اینکه پزشکان، بیماران یا حامی مطالعه (Novartis) از نتایج آن مطلع شوند، تعیین شد. این یک روش مهم و استاندارد در اکثر آزمایش‌های دارویی است و دقیقاً به همین دلیل است - برای ایمن نگه داشتن شرکت‌کنندگان در صورت بروز مشکلات.

توصیه به تعلیق مرحله تعیین دوز در این مطالعه به طور خاص بر اساس علائمی بود که براناپلام ممکن است باعث آسیب به اعصاب خارج از مغز و نخاع شود که به عنوان نوروپاتی محیطی شناخته می شود. شواهد به دست آمده از معاینات عصبی، مطالعات هدایت عصبی، و ارزیابی علائم هانتینگتون، و همچنین اندازه گیری سطح پروتئینی به نام NfL در خون، همه به برخی نگرانی ها اشاره می کند که برخی از بیماران ممکن است آسیب عصبی جدیدی را در اندام های خود تجربه کنند.

سپس چه اتفاقی می افتد؟

در یک مدت فوری، هرکسی که در کارآزمایی شرکت می کند، درمانی را که برایش تعیین شده است، متوقف خواهد کرد. با این حال، از آنها خواسته می شود که به قرارهای مطالعاتی برنامه ریزی شده خود که شامل جمع آوری خون و مایع نخاعی و آزمایشات سلامت اعصاب است، ادامه دهند. اساسا، مطالعه ادامه خواهد یافت، اما بدون براناپلام یا دارونما، و شرکت کنندگان از نظر سایر علائم ایمنی به دقت تحت نظر خواهند بود. این برای درک تا حد امکان در مورد اثرات براناپلام بر بزرگسالان مبتلا به هانتینگتون ضروری است.

همچنین ممکن است افرادی وجود داشته باشند که قرار بود در آزمایش VIBRANT-HD شرکت کنند، چه با دوز کم و چه با دوز بالاتر - این افراد مطالعه را آغاز نخواهد کرد. شرکت‌کنندگان و پزشکان فعلی تا پایان مطالعه بی اطلاع (کور) خواهند ماند، به این معنی که هنوز نمی‌دانند چه کسی دارو یا دارونما مصرف کرده است.

این برای براناپلام و کاهش هانتینگتین به چه معناست؟

اساساً، این تعلیق آزمایشی راهی برای محافظت از شرکت کنندگان در برابر خطرات احتمالی بیشتر برای سیستم عصبی آنها است. همچنین به این معنی است که Novartis باید یک قدم به عقب بردارد، زمانی را برای تجزیه و تحلیل و یادگیری بیشتر از داده‌ها اختصاص دهد و تعیین کند که آیا ادامه آزمایش براناپلام منطقی است یا خیر.

ممکن است این دارو واقعاً برای افراد مبتلا به هانتینگتون ایمن نباشد، و حرکت رو به جلو یک گزینه نیست. از سوی دیگر، ممکن است بتوان از دوز کمتر استفاده کرد، یا ممکن است براناپلام بر برخی شرکت‌کنندگان متفاوت از دیگران تأثیر گذاشته باشد. این احتمال اخیر شبیه روشی است که شرکت راش در یک گروه خاص از مردم آزمایشی جدید (https://en.hdbuzz.net/316) برای داروی تومینرسن، کاهش دهنده هانتینگتین، انجام خواهد داد.

این یک ناامیدی فوق العاده است که براناپلام برای بزرگسالان مبتلا به هانتینگتون بسیار خطرناک تر از حد انتظار است. البته این امر به ویژه برای اولین شرکت کنندگان شجاع آزمایشی در VIBRANT-HD سخت خواهد بود. اما این خبر همه افراد جامعه را تحت تاثیر قرار می دهد که نسبت به اولین داروی خوراکی کاهش دهنده هانتینگتین که در افراد آزمایش می شود امیدوار بودند.

با این اوصاف، این خبر دلیلی برای چشم پوشی از امید به کاهش هانتینگتین - و نه حتی در کاهش هانتینگتین با داروی خوراکی نیست. براناپلام در ابتدا برای درمان یک بیماری متفاوت طراحی شده بود و اگرچه میزان هانتینگتین را کاهش می دهد، ممکن است دلایل دیگری نیز وجود داشته باشد که به عنوان “اثرات خارج از هدف” شناخته می شود. در حال حاضر یک داروی خوراکی کاهش دهنده هانتینگتین در آزمایشات بالینی وجود دارد- این دارو PTC-518 نام دارد و توسط شرکت PTC Therapeutics در حال توسعه است. بر اساس داده های منتشر شده توسط این شرکت، آن دارو ممکن است خواص دارویی ایده آل تری نسبت به براناپلام داشته باشد. نکته مهم این است که PTC-518 تجمع بیشتری را در مغز نسبت به بقیه بدن نشان می دهد و مغز هدف اصلی درمان هانتینگتون است. ما مشتاقانه منتظر به‌روزرسانی‌های PTC پس از تحلیل نتایج براناپلام هستیم، اما امیدواریم که آزمایش آن‌ها ادامه یابد، اگر کارشناسان احساس کنند که احتمالاً ایمن است.

سپاسگزاری و حرکت رو به جلو

فراتر از این داروهای خوراکی، حوزه وسیعی از افرادی وجود دارد که روی رویکردهای مختلف برای کاهش هانتینگتین کار می کنند و آزمایشات بالینی در حال انجام توسط شرکت Wave و شرکت یونیکور انجام می شود و مطالعه بعدی شرکت راش هم در مراحل برنامه ریزی است. همچنین چند کنفرانس مهم تحقیقاتی هانتینگتون در تابستان و پاییز امسال نزدیک است، و مطمئناً اخبار هیجان انگیزی برای به اشتراک گذاشتن از مطالعات بالینی هانتینگتون و آزمایشگاه های تحقیقات پایه در سراسر جهان وجود دارد.

شکی نیست که این روز سختی برای جامعه هانتینگتون است و برای کسانی از ما که امیدوار بودند که داروهای کاهش دهنده هانتینگتین یک درمان موثر برای هانتینگتون باشد. اما، همانطور که اغلب می گوییم، علم تجمعی است، و اگر ما آن را به درستی انجام دهیم، حتی شکست در کلینیک می تواند بیش از آنچه قبل از شروع آزمایش می دانستیم به ما بیاموزد.

کل جامعه به شرکت کنندگان در مطالعه VIBRANT-HD بدهی هنگفتی بدهکار است. آنها به سرعت برای مطالعه ثبت نام کردند، و مشارکت آنها ما را قادر ساخت تا در اسرع وقت به این نقطه - هر چند ناامیدکننده - برسیم. مشارکت فداکارانه آنها طراحی مطالعه بعدی را قادر می سازد تا درس های آموخته شده در VIBRANT-HD را در نظر بگیرد و ما را به روزی نزدیک کند که درمان های موثری برای هانتینگتون داشته باشیم.