تاباندن نور بر هانتینگتین: ابزاری برای اندازهگیری کاهش هانتینگتین در زمان واقعی
یک ابزار تصویربرداری جدید به این معنی است که دانشمندان اکنون میتوانند به طور مستقیم سطوح پروتئین سمی هانتینگتین را در مدلهای حیوانی بیماری هانتینگتون اندازهگیری کنند و به ما این امکان را میدهد که ببینیم درمانهای کاهش هانتینگتین در مغز آنها چقدر خوب عمل میکنند.
اضافه شدن ابزاری جدید به جعبه ابزار تحقیقاتی بیماری هانتینگتون به ما این امکان را میدهد که «ببینیم» داروهای کاهش هانتینگتین در مغز مدلهای حیوانی HD چقدر خوب عمل میکنند. یک همکاری بینالمللی از دانشمندان بلژیک، آلمان، ایالات متحده آمریکا و انگلستان ابزار اخیراً توسعهیافته خود را که یک لیگاند PET نامیده میشود، در مدلهای موش HD آزمایش کردند. هنگامی که این موشها با یک درمان کاهش هانتینگتین تحت درمان قرار گرفتند، محققان توانستند میزان عملکرد درمان را ردیابی کنند.
لیگاندهای PET چیستند و چرا به یکی از آنها در جعبه ابزار تحقیقاتی HD نیاز داریم؟
لیگاندهای PET یا ردیابهای PET ابزارهای شیمیایی هستند که به دانشمندان و پزشکان اجازه میدهند داخل قسمتهای مختلف بدن شما را «ببینند». هنگامی که فردی با یک لیگاند PET تحت درمان قرار میگیرد، معمولاً با بلعیدن یک مایع یا تزریق داخل وریدی، تصاویری در اسکنر PET گرفته میشود و یک ناحیه یا ویژگی خاص از بدن روشن میشود. این روش اغلب در سرطان، بیماری قلبی و اختلالات مغزی در فواصل منظم استفاده میشود تا به پزشکان در تشخیص، پیگیری پیشرفت بیماری یا کمک به درک میزان عملکرد یک درمان کمک کند.
افراد مبتلا به HD دارای شکل گسترشیافته ژن هانتینگتین هستند که شکل سمی پروتئین هانتینگتین را میسازد. این شکل سمی پروتئین نمیتواند به درستی مونتاژ شود و تودههایی را تشکیل میدهد که با گذشت زمان جمع میشوند. بسیاری از شرکتها و سازمانهای مختلف در حال تحقیق در مورد داروهای کاهش هانتینگتین هستند که هدف آنها کاهش تودهها یا میزان پروتئین سمی هانتینگتین ساخته شده است. این داروها در آزمایشگاه و کلینیک در حال مطالعه هستند و در اشکال مختلفی از جمله الیگونوکلئوتیدهای ضد حس، ژندرمانی و رویکردهای تعدیلکننده اتصال وجود دارند که همه آنها را اینجا بررسی کردیم. لیگاند PET در این تحقیق اخیر، که قبلاً نیز در مورد آن نوشتهایم، به تودههای سمی هانتینگتین متصل میشود و میتواند برای تجسم آنها استفاده شود. این میتواند برای ردیابی تجمع هانتینگتین در مغز فرد در طول زمان و همچنین نحوه تغییر سطوح هانتینگتین در پاسخ به داروهای کاهش هانتینگتین مفید باشد.
ایده استفاده از یک لیگاند PET برای ردیابی درمانهای HD به دلایل مختلف جذاب است. اولاً، این روش غیرتهاجمی است، بنابراین میتواند راهی کمزحمتتر برای ردیابی نحوه تغییر سطوح هانتینگتین در مقایسه با روشهای فعلی ارائه دهد که شامل تجزیه و تحلیل مایع نخاعی جمعآوریشده توسط پونکسیون کمری است. ثانیاً، لیگاندهای PET به ما این امکان را میدهند که دقیقاً ببینیم کدام مناطق مغزی چه سطحی از کاهش هانتینگتین را دارند، در حالی که اندازهگیری مایع نخاعی فقط یک پروکسی برای اتفاقاتی است که در کل مغز رخ میدهد. ثالثاً، لیگاندهای PET یک خوانش خاص برای شکل جهشیافته پروتئین هانتینگتین ارائه میدهند، در حالی که بیشتر روشهای فعلی سطوح کل هانتینگتین را اندازهگیری میکنند – اشکال طبیعی و سمی پروتئین.
لیگاندهای PET میتوانند به ما در مطالعه پیشرفت علائم شبیه HD در مدلهای حیوانی کمک کنند
نویسندگان این مقاله اخیر ابتدا ارزیابی کردند که لیگاند PET چقدر میتواند به تودههای پروتئین سمی در نمونههای مغزی تشریحشده از مدلهای مختلف موش HD متصل شود. آنها نشان دادند که لیگاند PET در مناطق مختلف مغز با افزایش سن موشهای HD بیشتر و بیشتر روشن میشود، در حالی که مغز موشهای بدون HD تاریک میماند. این با ظاهر تودههای هانتینگتین که میتوان با استفاده از یک «رنگ» جالب برای نگاه کردن به آنها زیر میکروسکوپ مشاهده کرد، موازی بود.
سپس آنها نشان دادند که لیگاند PET دقیقاً به همان تودهها در نمونههای مغزی از مدلهای موش HD و همچنین در یک نمونه مغزی پس از مرگ از یک بیمار مبتلا به HD متصل میشود. این خبر خوبی است. این بدان معناست که لیگاند PET به هدف مورد انتظار متصل میشود – تودههای سمی هانتینگتین.
سپس محققان بررسی کردند که چگونه لیگاند PET توانست علائم HD را در مدلهای موش زنده در طول عمرشان ردیابی کند. اسکنهای PET در 4 نقطه زمانی گرفته شد و در موشهای طبیعی هیچ تغییری مشاهده نشد، اما برای موشهای مدل HD، مغز آنها با گذشت زمان روشن شد که نشاندهنده تجمع تودههای سمی پروتئین هانتینگتین است.
ردیابی اثرات درمانهای کاهش هانتینگتین در مغز در زمان واقعی
برای اینکه ببینیم آیا لیگاند PET جدید برای اندازهگیری اثربخشی درمانهای HD مفید خواهد بود یا خیر، مدلهای مختلف موش HD با یک داروی کاهش هانتینگتین تحت درمان قرار گرفتند. داروی مورد استفاده در این مطالعه یک ژندرمانی تکدوز است که در آن یک ویروس به مغز تزریق میشود. HDBuzz در مورد این نوع داروی کاهش هانتینگتین به نام ZFP، به عنوان یک درمان احتمالی برای HD نوشت و اگرچه آنها در مدلهای آزمایشگاهی نویدبخش هستند، اما هنوز در افراد در یک کارآزمایی بالینی آزمایش نشدهاند.
برای نظارت بر اثرات ZFP در طول زمان، موشهای HD درمان ZFP واقعی را در یک طرف مغز خود و یک درمان ساختگی یا «کنترل» را در طرف دیگر دریافت کردند. یک سری اسکنهای PET در طول زمان نشان داد که در اطراف ناحیهای از مغز که ZFP واقعی به آن تزریق شده بود، در مقایسه با طرف تحت درمان ساختگی، تودههای کمتری از تجمع هانتینگتین سمی وجود داشت. دادن داروی ZFP در سنین پایینتر مؤثرتر از دادن آن در اواخر عمر بود. این یافته مهم است، زیرا نشان میدهد که شاید درمانهای کاهش هانتینگتین در مراحل بسیار اولیه بیماری بهترین عملکرد را داشته باشند.
«لیگاندهای PET تأیید میکنند که درمانهای کاهش هانتینگتین زمانی بهترین عملکرد را دارند که در اوایل دوره بیماری داده شوند»
علاوه بر بررسی تودههای هانتینگتین با لیگاند PET جدید، این تیم همچنین به نشانگرهای انواع خاصی از سلولهای مغزی به نام نورونهای خاردار متوسط نگاه کردند. در افراد مبتلا به HD، این نوع سلول مغزی با پیشرفت بیماری آسیب میبیند. موشهای تحت درمان با ZFP کاهش هانتینگتین، علائم بیشتری از نورونهای خاردار متوسط سالم نسبت به موشهای کنترل داشتند، که ممکن است نشان دهد که کاهش سطح پروتئین سمی هانتینگتین میتواند از سلولهای عصبی محافظت کند.
نکته مهم این است که دانشمندان یافتههای خود را در یک مدل موش HD دیگر، با یک روش اضافی کاهش هانتینگتین، بازتولید کردند. آنها همچنین آزمایشهای کنترل مهم بسیاری را برای اثبات اینکه ابزارهای تجربی آنها – حیوانات HD، درمانهای کاهش هانتینگتین و لیگاندهای PET – به درستی کار میکنند، انجام دادند. نکته کلیدی از همه این آزمایشها این است که این لیگاند PET جدید برای اندازهگیری تودههای هانتینگتین سمی در مدلهای متعدد تحت درمان با داروهای مختلف در طول زمان مفید است. علاوه بر این، لیگاندهای PET تأیید میکنند که درمانهای کاهش هانتینگتین زمانی بهترین عملکرد را دارند که در اوایل دوره بیماری داده شوند.
مرحله بعدی برای لیگاندهای PET هانتینگتین چیست؟
در حالی که این خبر خوبی است که این ابزار میتواند برای ردیابی علائم استفاده شود و همچنین به ما اجازه میدهد اثرات درمانهای کاهش هانتینگتین را در مدلهای موش HD «ببینیم»، آنچه باقی مانده این است که ببینیم آیا این ابزارها در افراد مبتلا به HD نیز به همان اندازه مفید هستند یا خیر. مطالعهای در حال انجام است تا آزمایش شود که لیگاند PET هانتینگتین در انسان بیخطر است. اگر بیخطر بودن آن ثابت شود، مطالعات بعدی باید نشان دهند که این ابزار میتواند برای ردیابی پیشرفت علائم HD در افراد استفاده شود. به طور حیاتی، محققان HD بسیار مشتاق خواهند بود که بدانند آیا میتوان از لیگاند PET برای نظارت بر اینکه چگونه داروهای کاهش هانتینگتین ممکن است تجمع تودههای سمی در انسان را کند یا متوقف کنند، استفاده کرد یا خیر.
نویسندگان این مقاله همچنین تعدادی از چالشهای دیگر را در استفاده از این لیگاند PET در حال حاضر برجسته میکنند. مهمتر از همه، ما هنوز نمیدانیم که اندازهگیری سطوح هانتینگتین با لیگاند PET در مقایسه با روش فعلی مورد استفاده برای تجزیه و تحلیل مایع نخاعی چگونه است – یک تجزیه و تحلیل رودررو از این دو رویکرد برای دانشمندان ضروری خواهد بود تا بفهمند همه این خوانشهای مختلف ممکن است به ما چه بگویند.
ما انتظار داریم که بحثهای بیشتری در مورد لیگاند PET هانتینگتین در جلسه آتی CHDI انجام شود، بنابراین این فضا را برای بهروزرسانیهای بیشتر تماشا کنید.
بیشتر بدانید
برای اطلاعات بیشتر در مورد سیاست افشای اطلاعات ما، به سوالات متداول مراجعه کنید…
