یک افزونه اخیر به مجموعه ابزار تحقیق بیماری هانتینگتون به ما این امکان را داده که “ببینیم” که داروهای کاهش دهنده هانتینگتون چقدر خوب در مغز مدل های حیوانی HD کار می کنند. یک همکاری بین‌المللی از دانشمندان بلژیک، آلمان، ایالات متحده آمریکا و بریتانیا ابزاری که اخیراً توسعه یافته‌است به نام لیگاند PET را در مدل‌های موش HD آزمایش کردند. هنگامی که این موش ها با درمان کاهش دهنده هانتینگتین تحت درمان قرار گرفتند، محققان توانستند میزان تاثیر این درمان را پیگیری کنند.

لیگاندهای PET چیست و چرا در جعبه ابزار تحقیق درباره HD به آن نیاز داریم؟

لیگاندهای PET یا ردیاب‌های PET ابزارهای شیمیایی هستند که به دانشمندان و پزشکان اجازه می‌دهند قسمت‌های مختلف بدن شما را ببینند. هنگامی که فرد تحت درمان با لیگاند PET قرار میگیرد، معمولاً بعد از بلعیدن مایع یا تزریق IV، تصاویر در یک اسکنر PET گرفته می‌شود و ناحیه یا ویژگی خاصی از بدن آشکار می‌شود. این روش اغلب در سرطان، بیماری‌های قلبی و اختلالات مغزی در فواصل زمانی معین استفاده می‌شود تا به پزشکان در تشخیص، ردیابی پیشرفت بیماری یا درک اینکه چگونه یک درمان ممکن است مؤثر باشد، کمک کند.

افراد مبتلا به HD دارای یک فرم گسترش یافته از ژن هانتینگتین هستند که شکل سمی پروتئین هانتینگتین را می سازد. این شکل سمی پروتئین نمی تواند به درستی ترکیب شود و توده هایی را در طول زمان تشکیل میدهد. بسیاری از شرکت ها و سازمان های مختلف در حال تحقیق در مورد داروهای کاهش دهنده هانتینگتین هستند که هدف آنها کاهش توده ها یا میزان پروتئین سمی هانتینگتین ساخته شده است. این داروها در آزمایشگاه و کلینیک تحت مطالعه هستند و به اشکال مختلف، از جمله الیگونوکلئوتیدهای ضد حس، ژن درمانی، و رویکردهای تعدیل اتصال، که همه آنها را [اینجا] بررسی کردیم، وجود دارند (https://en.hdbuzz.net/) 313). لیگاند PET در این تحقیق اخیر، که قبلاً درباره آن نیز نوشته‌ایم، به توده‌های سمی هانتینگتین متصل می‌شود و می‌توان از آن برای آشکارسازی آنها استفاده کرد. این ماده می تواند برای ردیابی تجمع هانتینگتین در مغز افراد در طول زمان و همچنین نحوه تغییر سطح هانتینگتین در پاسخ به داروهای کاهش دهنده هانتینگتین مفید باشد.

ایده استفاده از لیگاند PET برای ردیابی درمان های HD به دلایل مختلفی جذاب است. اولاً، این روش غیر تهاجمی است، بنابراین می‌تواند راهی کم‌عارضه‌تر را برای ردیابی چگونگی تغییر سطوح هانتینگتین در مقایسه با روش‌های فعلی، که شامل تجزیه و تحلیل مایع نخاعی جمع‌آوری‌شده توسط سوراخ کمری است، ارائه دهد. ثانیا، لیگاندهای PET به ما این امکان را می‌دهند که ببینیم دقیقاً کدام مناطق مغز دارای چه سطحی از کاهش هانتینگتین هستند، در حالی که اندازه‌گیری مایع نخاعی تنها یک نمای کلی از آنچه در کل مغز اتفاق می‌افتد است. ثالثاً، لیگاندهای PET یک بازخوانی خاص برای شکل جهش یافته پروتئین هانتینگتین ارائه می‌دهند، در حالی که اکثر روش‌های فعلی سطح کل هانتینگتین - اشکال طبیعی و سمی پروتئین را اندازه‌گیری می‌کنند.

لیگاندهای PET می توانند به ما در مطالعه پیشرفت علائم مشابه HD در مدل های حیوانی کمک کنند

نویسندگان این مقاله اخیر ابتدا ارزیابی کردند که لیگاند PET چگونه می تواند به توده های پروتئین سمی در نمونه های مغزی جدا شده از مدل های مختلف موش HD متصل شود. آنها نشان دادند که لیگاند PET با افزایش سن موش های HD در مناطق مختلف مغز بیشتر و بیشتر فعال می شود، در حالی که مغز موش های بدون HD خاموش می ماند. این به موازات ظاهر توده‌های هانتینگتین است که می‌توان با استفاده از یک “رنگ‌امیزی” خاص آنها را زیر میکروسکوپ مشاهده کرد.

سپس آنها نشان دادند که لیگاند PET دقیقاً به همان توده‌ها را در نمونه‌های مغزی مدل‌های موش HD و همچنین در یک نمونه مغز پس از مرگ از یک بیمار مبتلا به HD متصل میشود. این خبر خوبی است؛ این بدان معناست که لیگاند PET به هدف مورد انتظار متصل می شود - توده های سمی هانتینگتین.

محققان سپس به بررسی این موضوع پرداختند که لیگاند PET چگونه می‌تواند نشانه‌های HD را در مدل‌های زنده موش در طول عمرشان ردیابی کند. اسکن PET در 4 نقطه زمانی گرفته شد و در موش‌های معمولی هیچ تغییری مشاهده نشد، اما برای موش‌های مدل HD، مغز آنها به مرور زمان روشن شد که نشان‌دهنده تجمع توده‌های سمی پروتئین هانتینگتین است.

ردیابی اثرات درمان کاهش دهنده هانتینگتین در مغز در واقعیت

برای مشاهده اینکه آیا لیگاند جدید PET برای اندازه‌گیری اثربخشی درمان‌های HD مفید است یا خیر، مدل‌های مختلف موش HD با یک داروی کاهش‌دهنده هانتینگتین درمان شدند. داروی مورد استفاده در این مطالعه یک ژن درمانی یک شات است که در آن ویروس به مغز تزریق می شود. HDBuzz در مورد این نوع داروی کاهش دهنده هانتینگتین، به نام ZFP، به عنوان یک درمان احتمالی برای HD نوشته است و اگرچه این درمان در مدل های آزمایشگاهی عملکردی امیدوارکننده دارد، اما هنوز در انسانها در کارآزمایی بالینی آزمایش نشده است.

برای نظارت بر اثرات ZFP در طول زمان، موش‌های HD درمان واقعی ZFP را در یک سمت مغز خود و یک درمان ساختگی یا “کنترل” را در سمت دیگر دریافت کردند. مجموعه‌ای از اسکن‌های PET در طول زمان نشان داد که در اطراف ناحیه‌ای از مغز که در آن ZFP واقعی تزریق شده بود، توده‌های کمتری از هانتینگتین سمی در مقایسه با سمت ساختگی که درمان شده بود، وجود داشت. همچنین دادن داروی ZFP در مراحل اولیه بیماری بسیار موثرتر عمل میکرد.

«لیگاندهای PET تایید می کنند که درمان های کاهش دهنده هانتینگتین زمانی که در مراحل اولیه بیماری داده شوند، بهترین کارایی را دارند. »

این تیم علاوه بر بررسی توده‌های هانتینگتین با لیگاند جدید PET، نشانگرهایی را برای انواع خاصی از سلول‌های مغزی به نام نورون‌های خاردار متوسط نیز بررسی کردند. در افراد مبتلا به HD، این نوع سلول های مغزی با پیشرفت بیماری آسیب می بینند. موش‌های تحت درمان با کاهش دهنده ZFP هانتینگتین نسبت به موش‌های کنترل علائم بیشتری از نورون‌های سالم خاردار متوسط داشتند، که ممکن است نشان دهد کاهش سطح پروتئین سمی هانتینگتین می‌توانداز سلول‌های عصبی محافظت کند.

نکته مهم این است که دانشمندان یافته‌های خود را در مدل دیگری از موش HD، با روش متفاوتی برای کاهش هانتینگتین، بازتولید کردند. آن‌ها همچنین آزمایش‌های کنترلی مهمی را انجام دادند تا ثابت کنند ابزارهای آزمایشی آنها - حیوانات HD، درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین و لیگاندهای PET - به درستی کار می‌کنند. نکته کلیدی همه این آزمایش‌ها این است که این لیگاند PET جدید برای اندازه‌گیری توده‌های هانتینگتین سمی در مدل‌های متعددی که با داروهای مختلف در طول زمان درمان شده‌اند، مفید است. علاوه بر این، لیگاندهای PET تأیید می‌کنند که درمان‌های کاهش‌دهنده هانتینگتین زمانی که در مراحل اولیه بیماری داده شوند، بهترین کارایی را دارند.

مطلب بعدی درباره لیگاندهای PET هانتینگتین چیست؟

اگرچه خبر خوبی است که این ابزار می تواند برای ردیابی علائم استفاده شود و همچنین می تواند به ما اجازه دهد تا اثرات درمان های کاهش دهنده هانتینگتین را در مدل های موش HD ببینیم، آنچه باید به آن دقت کرد این است که آیا این ابزارها در افراد مبتلا به HD به همان اندازه مفید هستند یا خیر. در حال حاضر مطالعه ای برای آزمایش اینکه لیگاند PET هانتینگتین در انسان بی خطر است در حال انجام است. اگر بی خطر باشد، مطالعات بعدی باید نشان دهد که می توان از این ابزار برای ردیابی پیشرفت علائم HD در انسان استفاده کرد. محققان HD بسیار مشتاق خواهند بود بدانند آیا لیگاند PET می‌تواند برای نظارت بر اینکه چگونه داروهای کاهش‌دهنده هانتینگتین تجمع توده‌های سمی در انسان را کند یا قطع می‌کنند، مورد استفاده قرار گیرد یا خیر.

نویسندگان این مقاله همچنین تعدادی از چالش های دیگر را در استفاده از این لیگاند PET در حال حاضر در نظر دارند. مهمتر از همه، ما همچنان نمی دانیم که چگونه اندازه گیری سطوح هانتینگتین با لیگاند PET با روش فعلی تجزیه و تحلیل مایع نخاعی مقایسه می شود - تجزیه و تحلیل سر به سر این دو رویکرد برای دانشمندان ضروری است تا بفهمند همه این بازخوانی های مختلف ممکن است چه چیزی به ما بگویند.

ما انتظار داریم در جلسه آتی CHDI بحث بیشتری در مورد لیگاند PET Huntingtin وجود داشته باشد، بنابراین برای به روز رسانی های بیشتر این آپدیتها را دنبال کنید.