ساختار پروتئینی که باعث بیماری هانتینگتون می‌شود، آشکار شد

علت بیماری هانتینگتون از سال 1993 مشخص شده بود، اما ساختار فیزیکی پروتئین هانتینگتین سالم تا به امروز دشوار بود. دانشمندان آلمانی اکنون شکل پروتئین هانتینگتین را برای اولین بار آشکار کرده‌اند. اگرچه ساختار فرم جهش‌یافته پروتئین مورد بررسی قرار نگرفت، اما این مطالعه یک سکوی عالی برای ساختن و تقویت تلاش‌های توسعه دارو فراهم می‌کند.

دشمن خود را بشناسید

یکی از بزرگترین مسائل در تحقیقات HD تا به امروز این است که اگرچه ما می‌دانیم چه چیزی باعث این بیماری می‌شود – یک پروتئین مضر به نام هانتینگتین جهش‌یافته. ما حتی برخی از راه‌هایی را که پروتئین جهش‌یافته در مغز انسان ویرانی به بار می‌آورد، می‌دانیم. اما تا به حال نمی‌دانستیم که این پروتئین واقعاً چه شکلی است. این امر تلاش برای جلوگیری از آسیب رساندن آن را بسیار دشوار می‌کند! تصور کنید شما کشاورزی هستید که هر شب محصولاتش توسط یک حیوان آسیب می‌بیند. اگر عکسی از حیوانی که باعث آسیب شده بود داشتید، فهمیدن نحوه جلوگیری از آن آسان‌تر بود. یک فیل مست به استراتژی متفاوتی نسبت به دسته‌ای از ملخ‌ها نیاز دارد. وقتی با بیماری‌های مغزی مبارزه می‌کنیم هم همین‌طور است: دانستن شکل یک پروتئین کمک بزرگی است برای درک نحوه عملکرد آن و نحوه ساخت دارو برای تغییر رفتار آن.

علم جالب – به معنای واقعی کلمه

تکنیکی که در این مطالعه خاص استفاده شده است، بهترین نوع میکروسکوپ است، به طوری که سال گذشته جایزه نوبل شیمی به آن تعلق گرفت. نام آن میکروسکوپ الکترونی کرایو است که با نام cryo-EM نیز شناخته می‌شود. این تکنیک شامل شلیک یک پرتو الکترونی به نمونه‌ای است که با استفاده از یک مایع فوق‌العاده سرد منجمد شده است. وقتی می‌گوییم سرد، منظورمان چیزی شبیه به آبجو یا اسموتی نیست – این تکنیک شامل سرد کردن پروتئین‌ها تا چند صد درجه زیر صفر است.

هنگامی که الکترون‌ها به نمونه برخورد می‌کنند، باعث می‌شوند که قبل از برخورد به یک آشکارساز الکترونی کمی پراکنده شوند، که تصویری مانند آشکارساز نور در یک دوربین دیجیتال ایجاد می‌کند. اما یک تصویر کافی نیست – صدها «عکس» باید از زوایای مختلف گرفته شوند، سپس توسط رایانه ترکیب شوند تا شکل سه‌بعدی پروتئین آشکار شود.

تصاویر تولید شده توسط cryo-EM آنقدر دقیق هستند که نویسندگان این مطالعه – تیمی به رهبری استفان کوچانک در دانشگاه اولم – توانستند ساختار هانتینگتین را تا یک میلیاردم سانتی‌متر مستند کنند! این مطالعه نشان داد که پروتئین اساساً از دو قسمت تشکیل شده است که توسط یک ناحیه پل به هم متصل شده‌اند. این یک یافته بسیار مهم است زیرا نشان می‌دهد که عملکرد هانتینگتین می‌تواند به عنوان نوعی مرکز پروتئینی عمل کند. به عبارت دیگر، این یک کشتی مادر است که بسیاری از سفینه‌های فضایی پروتئینی مختلف به آن متصل می‌شوند.

اهمیت این موضوع چیست؟

شاید با خود فکر کنید، چرا اینقدر طول کشیده است تا این موضوع را بفهمیم؟ اساساً، این به دلیل پیچیده و خمیده بودن پروتئین هانتینگتین است. برای ایجاد یک تصویر سه‌بعدی از پروتئین، باید از زوایای مختلف عکس گرفته شود، اما برای اینکه قطعات پازل کاملاً در کنار هم قرار گیرند، پروتئین باید در تمام این فرآیند در یک موقعیت باقی بماند. متأسفانه برای ما، این اتفاق به تنهایی با پروتئین هانتینگتین نمی‌افتد. برای حل این مشکل، محققان این مطالعه از پروتئین دیگری به نام «پروتئین مرتبط با هانتینگتین 40» یا HAP40 استفاده کردند که قادر بود به هر دو بخش HTT و همچنین ناحیه پل متصل شود و اساساً آن را در یک موقعیت ثابت کند تا از حرکت آن جلوگیری کند. این امر پروتئین را برای مدت کافی تثبیت کرد تا «عکس‌برداری» انجام شود.

پروتئین جهش‌یافته چطور؟

ساختاری که به تازگی اعلام شد، مربوط به پروتئین هانتینگتین طبیعی و سالم بود که دانشمندان آن را «نوع وحشی» می‌نامند. اما ساختار هانتینگتین جهش‌یافته چطور؟ مطمئناً باید بدانیم که آن پروتئین چه شکلی است تا واقعاً به HD کمک کنیم؟

از یک طرف بله، هنوز نیاز فوری به شناسایی ساختار نسخه مضر هانتینگتین وجود دارد و این برای طراحی درمان‌هایی برای مبارزه با اثرات مضر پروتئین جهش‌یافته بسیار مفید خواهد بود. با این حال، این امر مجموعه‌ای از چالش‌های بالقوه دیگر را برای محققان ایجاد می‌کند.

متأسفانه، وجود جهش نحوه تعامل پروتئین با سایر پروتئین‌ها را تغییر می‌دهد. این احتمالاً یکی از چیزهایی است که آن را مضر می‌کند. به یاد داشته باشید که موفقیت عکس‌برداری به چسبیدن هانتینگتین به پروتئین دیگری به نام HAP40 بستگی داشت. اما وجود جهش ممکن است به این معنی باشد که هانتینگتین و HAP40 دیگر به خوبی به هم نمی‌چسبند، به این معنی که عکس‌برداری cryo-EM به خوبی کار نمی‌کند. نویسندگان در مقاله خود به این مشکل اشاره کردند.

این چگونه می‌تواند کمک کند؟

امیدواریم ساختار پروتئین جهش‌یافته به زودی مشخص شود، اکنون که پروتئین سالم چهره خود را نشان داده است. اما فقط دانستن ساختار پروتئین هانتینگتین سالم در حال حاضر یک اتفاق بزرگ است. با وجود دهه‌ها تحقیق، ما هنوز تمام کارهایی را که هانتینگتین در سلول‌های ما انجام می‌دهد، نه فقط در مغز، بلکه در کل بدن، درک نمی‌کنیم. اما از آنجایی که ساختار یک پروتئین اساساً نحوه تعامل آن با سایر مولکول‌ها را دیکته می‌کند، اکنون می‌توانیم از این نتایج برای کشف اینکه هانتینگتین چه عملکردهای مختلفی ممکن است داشته باشد و چگونه به آنها دست می‌یابد، استفاده کنیم. اساساً، این یافته یک چراغ است که به این معنی است که ما دیگر در تاریکی شلیک نمی‌کنیم تا عملکرد هانتینگتین را درک و آشکار کنیم.

در نهایت، این یافته یک تقویت بزرگ برای تلاش‌ها برای اختراع داروهای جدید برای مبارزه با بیماری هانتینگتون خواهد بود، به خصوص اگر منجر به کشف شکل پروتئین جهش‌یافته شود. این می‌تواند طراحی داروهای هدفمندی را امکان‌پذیر کند که پروتئین هانتینگتین را کمتر سمی کنند و در عین حال از عملکردهای مفید پروتئین سالم محافظت کنند. امیدواریم این کشف دوران جدیدی را برای توسعه داروهای هدفمند در بیماری هانتینگتون آغاز کند که بر ساختار شناخته شده پروتئین هانتینگتین متمرکز است.

بیشتر بدانید

• مقاله در مجله Nature (نسخه کامل مقاله نیازمند پرداخت هزینه یا اشتراک است)