بنا به درخواست عمومی، یک مقاله ویژه منتشر شده است که به موضوع اغلب گیج‌کننده ‘الل‌های میانی’ و'نفوذ کاهش‌یافته’ - ‘ناحیه خاکستری’ ژنتیکی که اغلب در بحث‌های پیرامون آزمایش ژنتیکی برای بیماری هانتینگتون مطرح می‌شود، میپردازد. انجام آزمایش ژنتیکی برای بیماری هانتینگتون در موقعیت بسیار نگران کننده ای انجام میشود. تنها چیزی که می خواهید بشنوید وقتی که برای گرفتن نتیجه آزمایش میروید، این است که آیا شما به بیماری هانتینگتون مبتلا میشوید یا خیر . اکثر مردم پاسخ روشنی برای این سوال دریافت می کنند، اما برای اقلیت کوچکی، پاسخ به این سادگی نیست زیرا آنها نتیجه ای را در ناحیه ‘خاکستری’ دریافت می کنند که به عنوان ‘آلل نفوذ کاهش یافته’ یا ‘آلل میانی’ شناخته می شود. معنای این نتایج می تواند گیج کننده باشد، اما امیدواریم این مقاله به نظم بخشیدن به آنها کمک کند.

مبانی ژنتیک

ژن ها از ماده ژنتیکی به نام DNA ساخته شده اند. DNA رمز تمام حیات است و از ترکیبی از 4 حرف A، C، G و T تشکیل شده است. از نظر علمی، این حروف ژنتیکی ‘پایه های نوکلئوتیدی’ نامیده می شوند. ژن HD کد پروتئین هانتینگتین را ارائه می دهد و هر کسی دو نسخه از ژن را به ارث می برد ، یکی از هر والدین. جهش ژنتیکی که باعث HD می شود یک توالی طولانی از نوکلئوتیدهای مکرر CAG در ژن HD است. دانشمندان عاشق اصطلاحات صنفی هستند و گاهی به جای ژن از واژه آلل استفاده می کنند. اما اساساً این اصطلاحات به یک معنا هستند. تعداد تکرارهای CAG در ژن HD تعیین می کند که آیا فردی در طول زندگی خود به HD مبتلا می شود یا خیر. هر کسی دو نسخه از ژن HD دارد، یکی از پدر و دیگری از مادر. آزمایش HD شامل اندازه گیری طول تکرار CAG در هر دو ژن HD یک فرد، با استفاده از DNA به دست آمده از نمونه خون است. تعداد تکرارهای CAG در یک ژن HD می تواند از کمتر از 10 تا بیش از 120 باشد. میانگین تعداد تکرارهای CAG حدود 17 است. HD یک بیماری غالب است، به این معنی که فرد فقط به یکی از دو ژن HD خود نیاز دارد تا تعداد تکرارهای CAG بیش از حد معمول داشته باشد و به این بیماری مبتلا شود. دو موضوع کاملاً واضح است: اگر هر دو کپی از ژن HD یک فرد حاوی ۲۶ تکرار یا کمتر باشد، نه خودشان و نه هیچ یک از فرزندانشان به هانتینگتون مبتلا نمیشوند. و اگر یک کپی از ژن HD یک فرد دارای ۴۰ تکرار یا بیشتر باشد، در طول زندگی خود به HD مبتلا خواهد شد و هر یک از فرزندانش نیز 50% در خطر به ارث بردن ژن HD جهش یافته خواهند بود. ژن HD با 40 تکرار یا بیشتر، ژن نفوذ کامل نامیده می شود. این بدان معناست که فرد قطعاً در زندگی خود به HD مبتلا می شود، البته اگرکه به دلیل دیگری زودتر از موعد از دنیا نرود.

ناحیه خاکستری

معنای بالینی نتایج زمانی پیچیده تر می شود که ژن HD دارای طول تکرار بین 27 تا 39 CAG باشد ،که اغلب به عنوان “ناحیه خاکستری” توصیف می شود. افرادی با ژن HD حاوی 36 تا 39 تکرار در محدوده “نفوذ کاهش یافته” قرار دارند. برخی از افراد در این محدوده علائم بیماری را نشان می دهند، در حالی که برخی دیگر نشان نمیدهند. متأسفانه نمی توان پیش بینی کرد که کدام افراد دارای ژن نفوذپذیری کاهش یافته به این بیماری مبتلا می شوند یا نمی شوند. اگر علائم در این افراد ظاهر شوند، در اواخر زندگی شروع می شوند و عموماً شدت کمتری دارند. فرزندان فردی با ژن HD در محدوده «نفوذ کاهش یافته» هر کدام در معرض 50 درصد خطر به ارث بردن ژنی با نفوذ «کاهش یافته» یا «کامل» هستند. از طرف دیگر، الل های میانی، طول های تکراری بین 27 تا 35 CAG دارند. افرادی که دارای آلل میانی هستند خودشان به HD مبتلا نمیشوند، اما ممکن است خطرابتلا به HD در فرزندانشان وجود داشته باشد.

در مورد نسل های آینده چطور؟

تعداد تکرارهای CAG در یک ژن HD زمانی که ژن به نسل بعدی منتقل میشود، میتواند ناپایدار باشد. این بدان معناست که وقتی ژن از والدین به فرزند منتقل می شود، تعداد تکرارهای CAG می تواند افزایش یا کاهش یابد. ما به طور قطع نمی دانیم که چرا ژن HD ناپایدار است، اما فکر می کنیم که ارتباطی با میزان دقت رونویسی از DNA توسط سلول ها دارد. اگر از شما خواسته شود 50 بار «CAG» را تایپ کنید، ممکن است متوجه شوید که در نهایت به طور تصادفی چند «CAG» اضافی یا کمتر تایپ کرده‌اید. ابزار موجود در سلول‌ها که DNA را کپی می‌کنند، هنگام کپی طولانی‌مدت از DNA تکراری نیز اشتباه می‌کنند. تغییرات در طول تکرار زمانی که تکرارهای CAG بیشتری به نسل بعدی منتقل می‌شوند، expansions یا انبساط و زمانی که تکرارهای CAG کمتری به نسل بعدی منتقل می‌شوند، contractions یا انقباض نامیده می‌شوند. ناپایداری در ژن HD در پیش‌بینی اینکه چه اتفاقی برای نسل بعدی خواهد افتاد، مشکلاتی ایجاد می‌کند. اگرچه افراد دارای آلل های میانی (27 تا 35 تکرار) هرگز خودشان علائم HD را تجربه نخواهند کرد، اما تکرار به ارث برده شده توسط فرزندانشان می تواند طولانی تر از آنها باشد و فرزندان آنها در خطر به ارث بردن ژن کاهش نفوذ یافته یا نفوذ کامل هستند. به همین ترتیب، فردی با ژن نفوذ کاهش یافته (36 تا 39 تکرار) می تواند در صورت گسترش ژن، ژن نفوذ کامل را به کودک منتقل کند. چند عامل می توانند بر روی وقوع انبساط تأثیر بگذارند. اولین مورد طول شروع CAG تکرار یافته است. اندازه تکرار معمولی 26 یا کمتر، پایدار است و در صورت انتقال تغییر نمی کند. اما ژن‌های نفوذ کامل - آنهایی که اندازه تکرار ۴۰ یا بیشتر دارند - احتمال بیشتری دارد که در نسل بعدی گسترش پیدا کنند. آلل‌های نفوذ متوسط و کاهش‌یافته عموماً پایدارتر از ژن‌های نفوذ کامل هستند، اما همچنان می‌توانند گسترش یابند و باعث تکرار طولانی‌تر در نسل بعدی شوند. سایر عوامل موثر بر گسترش تکرار CAG جنسیت و سن والدین است. پدران بسیار بیشتر از مادران احتمال دارد که ژن HD را با تعداد تکرارهای CAG افزایش یافته را انتقال دهند. با این حال، جنسیت بچه ها در این موضوع تغییری به‌وجود نمی‌آورد. احتمال انتقال نسخه گسترش یافته در پدران مسن تر بیشتر از پدران جوان است. این موضوع ممکن است به این دلیل باشد که اسپرم‌های جدید در طول زندگی یک مرد ساخته می‌شوند و با افزایش سن، امکان اشتباهات بیشتری در کپی DNA وجود دارد. در حال حاضر، تخمین دقیق خطر گسترش تکرار CAG، برای افرادی که آلل های نفوذ متوسط یا کاهش یافته دارند، ممکن نیست. با این حال، به نظر میرسد که خطر این که افرادی با آلل های نفوذ متوسط یا کاهش یافته، آلل گسترش یافته را به فرزندان خود منتقل کنند، کم است.

اهمیت سابقه خانوادگی

حتی اگر هیچ عضوی از خانواده فرد به این بیماری مبتلا نباشد، باز هم احتمال ابتلا به بیماری هانتنگتون در فرد وجود دارد. حدود 10 درصد از افراد مبتلا به HD سابقه خانوادگی ندارند. گاهی اوقات، به این دلیل است که والدین یا پدربزرگ و مادربزرگ به اشتباه مبتلا به بیماری دیگری مانند بیماری پارکینسون تشخیص داده شده‌اند، در حالی که در واقع مبتلا به HD هستند. اکنون که ما یک آزمایش ژنتیکی قابل اعتماد داریم، این اتفاق به همان اندازه که قبلا اتفاق می افتاد، رخ نمیدهد. در خانواده‌های دیگر، HD به این دلیل برای اولین بار ظاهر می‌شود که والدینی که به HD مبتلا می‌شدند، قبل از شروع علائم، به دلیل دیگری فوت میکردند در حالیکه قبلاً ژن را به فرزندان خود منتقل کرده بودند. راه دیگری که HD می تواند در خانواده ای بدون سابقه قبلی رخ دهد، زمانی است که یک جهش ژنتیکی جدید برای HD رخ می دهد. جهش های جدید از آلل های میانی به دست می آیند. این شرایط زمانی اتفاق می‌افتند که یک والد با یک آلل میانی (27-35 تکرار) یک آلل منبسط شده را در گستره‌ی ژن HD منتقل کند. بعداً در زندگی، پسر یا دختر به HD مبتلا می شوند، اما والدینی که آلل میانی دارند، بدون علامت باقی می مانند. آلل های میانی اغلب در والدینی که فرزندانشان جهش HD جدید دارند، شناسایی می شود. آلل‌های میانی فقط در خانواده‌هایی یافت نمی‌شوند که جهش جدیدی در آن‌ها شناسایی شده است، آنها می‌توانند در خانواده‌هایی که HD در آنها وجود داشته است نیز ظاهر شوند. این موضوع زمانی اتفاق می‌افتد که فردی با یک آلل میانی(که از خانواده‌ای مبتلا به HD نیست) با کسی که آلل کاملاً نفوذ یافته دارد، بچه‌دار شود. اگر یکی از فرزندان آن زوج تصمیم بگیرد بعداً آزمایش ژنتیک HD انجام دهد، ممکن است بفهمند که ژن HD را از والد مبتلا به HD خود به ارث نبرده‌اند، بلکه یک آلل میانی را از والد دیگر به ارث برده‌اند. خانواده ها اغلب از این که متوجه می شوند یک آلل میانی درفرد غیرمبتلا به بیماری وجود دارد شگفت زده می شوند، اما در واقع، این رایج ترین روشی است که آلل های میانی برای HD شناسایی می شوند. در حال حاضر نمی توان میزان خطر دقیقی را تخمین زد که فردی با آلل نفوذی متوسط یا کاهش یافته، آلل گسترش یافته را به فرزندان خود منتقل کند. میزان خطر کوچک است، اما تحقیقات بیشتر در این زمینه در حال انجام است.

خلاصه

در تعداد کمی از افرادی که آزمایش HD انجام می دهند، نتایج نشان میدهند که در منطقه خاکستری آلل های میانی قرار می گیرد و نفوذ کاهش یافته میباشد.. فردی با آلل میانی (27-35 تکرار CAG) مبتلا به HD نخواهد شد. فرزندان آنها در معرض خطر پایینی برای به ارث بردن ژنی با تعداد تکرارهای CAG افزایش یافته، در محدوده نفوذ کاهش یافته یا کامل هستند. ممکن است فردی با آلل نفوذی کاهش یافته (36-39) در طول زندگی خود به HD مبتلا شود یا خیر. فرزندان آنها در خطر 50 درصدی برای به ارث بردن ژن HD با کاهش نفوذ یا نفوذ کامل هستند. آلل های نفوذ متوسط و کاهش یافته به این معنی است که نتایج آزمایش های پیش بینی همیشه سیاه یا سفید نیستند. محققان در حال کار برای درک بهتر ژنهای منطقه خاکستری هستند، درنتیجه این فعالیتها، ما در آینده میتوانیم بهتر افراد را برای آزمایش آماده کنیم و نتایج را برای بیماران و خانواده‌هایشان توضیح دهیم.

تشکر

HDBuzz از Alicia Semaka برای توصیه های تخصصی اش در مورد خطر آلل متوسط تشکر می کند. آلیشیا یک مشاور ژنتیک در مرکز پزشکی و درمانی مولکولی در دانشگاه بریتیش کلمبیا است که خطر ژنتیکی در HD را مورد مطالعه قرار میدهد.

اشتراک گذاری