یک تغییر ژنتیکی کوچک می‌تواند علائم بیماری هانتینگتون را به تأخیر انداخته و پاکسازی سلولی را فعال کند

دانشمندان اغلب از ژنتیک، مطالعه DNA، برای درک تغییرات سلولی که باعث بیماری می‌شوند، استفاده می‌کنند. با مقایسه DNA افراد با علائم آن‌ها، می‌توانند تفاوت‌های ژنتیکی خاصی را که واریانت نامیده می‌شوند و بر شدت بیماری تأثیر می‌گذارند، مشخص کنند. بیماری هانتینگتون (HD) به دلیل ریشه‌های ژنتیکی به خوبی شناخته شده‌اش – یک جهش توسعه در ژن HTT – برای تجزیه و تحلیل ژنتیکی مناسب است. در HD، حروف ژنتیکی CAG بارها و بارها تکرار می‌شوند و این تکرار منجر به بیماری می‌شود. از زمان این کشف، دانشمندان کل ساختار ژنتیکی ده‌ها هزار نفر را برای یافتن واریانت‌هایی که زمان شروع HD را تغییر می‌دهند، که سن شروع نامیده می‌شود، جستجو کرده‌اند. تعریف این واریانت‌ها و آزمایش پتانسیل درمانی آن‌ها می‌تواند منجر به تولید داروهایی شود که شروع علائم و نشانه‌های HD را به تأخیر می‌اندازند.

الگوهای ژنتیکی

برخلاف بیشتر بیماری‌های مغزی، HD یک فرصت منحصر به فرد برای تجزیه و تحلیل ژنتیکی ارائه می‌دهد زیرا یک آزمایش خون ساده می‌تواند تعیین کند که آیا فردی به این بیماری مبتلا می‌شود یا خیر، و زمان‌بندی آن تا حدودی قابل پیش‌بینی است. به عنوان مثال، فردی با 42 CAG ممکن است در دهه 40 یا 50 زندگی خود شروع به نشان دادن علائم کند، اما فردی با بیش از 100 CAG احتمالاً در کودکی علائم را نشان می‌دهد. از آنجایی که شروع علائم با طول توسعه CAG فرد مرتبط است، دانشمندان می‌توانند تغییرات ژنتیکی اضافی را که سن شروع مورد انتظار را تغییر می‌دهند، بررسی کنند.

به عنوان مثال، در حالی که ممکن است فردی به بیماری آلزایمر مبتلا شود یا نشود، افراد دارای جهش HD مطمئناً اگر به اندازه کافی عمر کنند به این بیماری مبتلا می‌شوند، و این قابلیت پیش‌بینی به این معنی است که دانشمندان می‌توانند به دنبال واریانت‌هایی بگردند که سن شروع مورد انتظار را به تأخیر می‌اندازند یا از آن جلوگیری می‌کنند. این پیش‌بینی‌ها کامل نیستند (معمولاً در حدود 10 سال)، اما هنگامی که با گروه‌های بزرگی از افراد ترکیب شوند، این تکنیک‌ها می‌توانند تغییرات ژنتیکی را که بر زمان‌بندی بیماری تأثیر می‌گذارند، شناسایی کنند. این یک رویکرد قدرتمند برای شناسایی اهداف درمانی بالقوه است.

در یک مطالعه جدید، کاری که توسط دکتر کاترین کروچه از آزمایشگاه دکتر آی یاماموتو در دانشگاه کلمبیا انجام شد، از قابلیت پیش‌بینی HD برای جستجوی افرادی استفاده کرد که سن شروع مورد انتظارشان با سن شروع واقعی‌شان مطابقت نداشت. با مقایسه سن شروع فرد با DNA او، آن‌ها یک واریانت ژنتیکی کوچک در ژنی به نام WDFY3 یافتند که به نظر می‌رسید شروع HD را بین 6 تا 23 سال به تأخیر می‌اندازد – که به طور بالقوه مقدار بسیار زیادی است!

با این حال، این اثر فقط در یک خانواده HD مشاهده شد. (البته یک خانواده HD بسیار بزرگ از ونزوئلا.) علاوه بر این، این ویژگی ژنتیکی فقط در حدود 1٪ از جمعیت یافت می‌شود، و HD در حال حاضر یک بیماری نادر است، بنابراین تأیید این اثر در سایر خانواده‌های HD می‌تواند دشوار باشد.

پاکسازی در راهروی مغز

بدون داده‌های انسانی بیشتر برای تأیید اثر محافظتی WDFY3، محققان به مدل‌های حیوانی روی آوردند. با وارد کردن همان واریانت WDFY3 به موشی که مدل HD است، محققان بررسی کردند که آیا می‌توانند اثر محافظتی را بازسازی کنند یا خیر. به طرز چشمگیری، تغییر فقط یک حرف ژنتیکی در ژن WDFY3 باعث کاهش از دست دادن نورون در استریاتوم، ناحیه آسیب‌پذیر مغز در HD، و همچنین کاهش سیگنال‌های استرس مختلف مرتبط با بیماری، مانند تجمع توده‌های پروتئینی سمی شد. این توده‌های پروتئینی به این دلیل تشکیل می‌شوند که پروتئین HTT توسعه یافته به درستی تا نمی‌شود و باعث می‌شود که در رسوبات بزرگ زباله جمع شود که مرگ نورون را تقویت می‌کند.

تیم سپس پرسید که چگونه این تغییر ژنتیکی کوچک در WDFY3 می‌تواند چنین تأثیر عظیمی داشته باشد. برای یافتن این موضوع، آن‌ها به پروتئین ساخته شده توسط WDFY3، به نام ALFY، نگاه کردند که عملکرد ژن را در سلول انجام می‌دهد. ژن‌هایی مانند WDFY3 طرح‌های اولیه برای ماشین‌های پروتئینی، مانند ALFY، هستند که فعالیت‌های مختلفی را در سلول انجام می‌دهند.

به طور شگفت‌انگیزی، تغییر ژنتیکی در WDFY3 بر فعالیت ALFY تأثیر نمی‌گذاشت، بلکه در عوض مقدار ALFY شناور در سلول را افزایش می‌داد. هنگامی که محققان به طور مصنوعی مقدار ALFY را در سلول‌ها بدون واریانت محافظتی افزایش دادند، همچنان یک اثر محافظتی مشابه را مشاهده کردند. این نتایج نشان می‌دهد که واریانت WDFY3 از نورون‌ها محافظت نمی‌کند با تغییر کاری که ALFY انجام می‌دهد، بلکه به سادگی با افزایش میزان تولید آن. بنابراین ALFY چه کاری انجام می‌دهد و چرا داشتن مقدار بیشتر از آن به حفظ سلامت نورون‌ها کمک می‌کند؟

تقویت خدمه پاکسازی مغز

تحقیقات قبلی نشان داده است که ALFY به برچسب زدن پروتئین‌های اشتباه تا شده قدیمی برای حذف کمک می‌کند. ALFY مانند یک متولی است که برچسب‌های نارنجی روشن را روی تجهیزات قدیمی می‌چسباند که باید برای دفع برده شوند. با علامت‌گذاری این توده‌های زباله پروتئینی، خدمه پاکسازی می‌دانند که چه چیزی را باید دور بریزند.

بر اساس عملکرد شناخته شده ALFY، محققان فکر کردند که سطوح بالاتر ALFY به سادگی کارایی سیستم‌های پاکسازی سلول را بهبود می‌بخشد. اگر این درست بود، افزایش سطح ALFY باید از تجمع پروتئین‌های سمی در سایر بیماری‌های مغزی، مانند بیماری پارکینسون یا بیماری آلزایمر، محافظت کند. این بیماری‌ها، مانند HD، مشکل عمده‌ای با تجمع توده‌های زباله پروتئینی دارند. و به اندازه کافی مطمئن، آن‌ها دریافتند که سطوح بالاتر ALFY به نظر می‌رسد از نورون‌ها در موش‌هایی که مدل این بیماری‌های مغزی هستند نیز محافظت می‌کند، که نشان می‌دهد یک مسیر مشترک در حال کار است.

در مجموع، این آزمایش‌ها نشان می‌دهد که یک تغییر ژنتیکی کوچک در WDFY3، که ممکن است شروع علائم را در HD به تأخیر بیندازد، احتمالاً با تقویت تولید محصول پروتئینی خود ALFY کار می‌کند. مانند استخدام متولیان اضافی، ALFY بیشتر به حفظ پاکیزگی نورون‌ها با پاک کردن پروتئین‌های اشتباه تا شده سمی که در HD جمع می‌شوند و به آسیب در نورون‌ها کمک می‌کنند، کمک می‌کند. این نتایج دوچندان هیجان‌انگیز هستند زیرا سایر بیماری‌های مغزی مانند بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر با مشکلات مشابهی روبرو هستند و می‌توانند به طور یکسان از داشتن ALFY بیشتر در اطراف بهره‌مند شوند.

داروهای درمانی با هدف تقویت ALFY می‌توانند از محافظت دیده شده در افراد دارای واریانت WDFY3 اصلی که محققان شناسایی کرده‌اند تقلید کنند. اگرچه در حال حاضر چنین داروهایی وجود ندارد، اما ایده بهبود خدمه پاکسازی سلولی مغز می‌تواند نویدبخش برای چندین بیماری مغزی، نه فقط HD باشد. اگر درمان‌هایی برای تقویت ایمن ALFY کشف شود، ممکن است راهی برای کند کردن یا جلوگیری از تجمع پروتئین که به تجزیه سلول‌های مغزی نه تنها در HD، بلکه در سایر بیماری‌های مغزی نیز کمک می‌کند، باز کنند.

خلاصه

• بیماری هانتینگتون (HD) به طور منحصر به فردی برای مطالعات ژنتیکی مناسب است زیرا طول CAG (تقریباً) زمان شروع علائم را پیش‌بینی می‌کند.
• محققان به دنبال افرادی بودند که سن شروع واقعی آن‌ها با سن شروع پیش‌بینی‌شده آن‌ها مطابقت نداشت تا اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی را پیدا کنند.
• یک واریانت نادر در WDFY3 در یک خانواده بزرگ ونزوئلایی HD یافت شد و ممکن است شروع را 6-23 سال به تأخیر بیندازد.
• این واریانت سطح پروتئین WDFY3 ALFY را افزایش می‌دهد، که به سلول‌ها کمک می‌کند تا پروتئین‌های اشتباه تا شده “زباله” را پاک کنند.
• در موش‌هایی که مدل HD هستند، افزایش ALFY باعث کاهش از دست دادن نورون و تجمع پروتئین سمی، حتی بدون واریانت ژنتیکی محافظتی شد.
• افزایش ALFY همچنین از نورون‌ها در مدل‌های موش پارکینسون و آلزایمر محافظت کرد، که نشان می‌دهد یک مسیر محافظتی مشترک وجود دارد.
• هنوز هیچ داروی تقویت‌کننده ALFY وجود ندارد، اما هدف قرار دادن این سیستم پاکسازی می‌تواند به یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای HD و سایر بیماری‌های مغزی تبدیل شود.

اطلاعات بیشتر

مقاله تحقیقاتی اصلی، “یک واریانت ژنتیکی نادر مقاومت در برابر تخریب عصبی را در چندین اختلال عصبی با افزایش اتوفاژی انتخابی ایجاد می‌کند” (دسترسی آزاد).