کوه یخ بیماری هانتینگتون چقدر بزرگ است؟

بیماری هانتینگتون (HD) ناشی از تکرار بیش از حد حروف CAG کد ژنتیکی است. هر کسی که به HD مبتلا می‌شود، با ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG متولد می‌شود، اما هر کسی که ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارد، در واقع مبتلا به HD تشخیص داده نمی‌شود. دلیل این امر این است که یا آنها هنوز به اندازه کافی بزرگ نشده‌اند که علائم داشته باشند، یا اینکه علائم دارند اما پزشک تشخیص صحیحی به آنها نداده است. به همین دلیل، مدل‌های ریاضی مربوط به تعداد افراد مبتلا به HD با تعداد افرادی که به طور پیش‌بینی‌کننده آزمایش شده‌اند یا در کلینیک تشخیص داده شده‌اند، مطابقت ندارند. محققان روش جدیدی را برای محاسبه تعداد افراد مبتلا به HD اما تشخیص داده نشده، امتحان کرده‌اند.

سه حرف تکراری – و ۳۶ حرف یا بیشتر باعث HD می‌شود

حروف تکرارشونده CAG در ژن هانتینگتین که باعث بیماری هانتینگتون می‌شوند، مانند سه حرفی هستند که در یک صفحه خاص از کتاب تکرار شده‌اند. افرادی که به هانتینگتون مبتلا می‌شوند، با ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG، یکی پس از دیگری، متولد می‌شوند، مانند این: …CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … (ضمناً، این ۴۰ CAG می‌شود.)

علت ژنتیکی بیماری هانتینگتون به این معنی است که هر کسی که به این بیماری مبتلا می‌شود، یک ناحیه یکسان و به راحتی قابل شناسایی در کد ژنتیکی خود دارد که می‌تواند برای آزمایش تشخیصی یا پیش‌بینی‌کننده مورد استفاده قرار گیرد. وقتی پزشکی بر اساس علائم فردی به بیماری هانتینگتون مشکوک می‌شود، آزمایشی را تجویز می‌کند که تعداد تکرارهای CAG فرد را شمارش می‌کند. اگر نتیجه آزمایش ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG در ژن هانتینگتون باشد، آن فرد رسماً مبتلا به هانتینگتون تشخیص داده می‌شود. با شمارش همه این افراد با تشخیص رسمی هانتینگتون، میزان شیوع هانتینگتون اندازه‌گیری می‌شود.

با این حال، هر کسی که ۳۶ تکرار یا بیشتر داشته باشد، مبتلا به HD تشخیص داده نمی‌شود. اولاً، ممکن است کسی تصمیم بگیرد که آزمایش را به صورت پیش‌بینی‌کننده انجام دهد، زیرا ممکن است ۳۶ تکرار یا بیشتر را به ارث برده باشد، اما هنوز به اندازه کافی پیر نشده باشد که علائم HD را نشان دهد. کسی مانند این که نتیجه آزمایشش ۳۶ تکرار CAG یا بیشتر است، اما هنوز علائم HD را ندارد، معمولاً ژن مثبت نامیده می‌شود. آنها در شیوع محاسبه نمی‌شوند، زیرا هنوز علائم HD را نشان نمی‌دهند.

اما افرادی نیز وجود دارند که ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG و علائم HD دارند و آزمایش نشده‌اند. این می‌تواند به این دلیل باشد که آنها به مراقبت‌های بهداشتی کافی دسترسی ندارند، به دلیل انگ اجتماعی منفی HD یا به دلیل نگرانی‌های بیمه. یا شاید آنها هرگز حتی به HD مشکوک نشده‌اند. این می‌تواند به این دلیل باشد که آنها یا از سابقه خانوادگی HD خود اطلاعی ندارند یا اولین فرد در خانواده خود هستند که به این بیماری مبتلا می‌شوند. این سوال مطرح می‌شود که چه تعداد از افراد با ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG علائم HD را دارند اما در شیوع آن محاسبه نمی‌شوند. دیتا برای اچ دی؟

پیدا کردن همه افرادی که ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارند – کوه یخ چقدر بزرگ است؟

فهمیدن اینکه چند نفر ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارند، اما هرگز به پزشک مراجعه نمی‌کنند، کمی شبیه یک کوه یخ است. یک قسمت قابل مشاهده بالای آب و یک قسمت ناشناخته پنهان از دید وجود دارد. قسمت قابل مشاهده کوه یخ مانند افرادی است که آزمایش آنها برای ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG مثبت است – ما می‌توانیم آنها را ببینیم و بشماریم.

اندازه کوه یخ زیر آب، تعداد زیادی از افرادی است که ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارند اما هرگز آزمایش نمی‌شوند. اکثر این افراد در قسمت پنهان کوه یخ، برای داشتن علائم HD بسیار جوان هستند، حتی اگر ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG داشته باشند. اما حداقل برخی از قسمت پنهان کوه یخ، افرادی با علائم HD هستند که هرگز آزمایش یا تشخیص داده نمی‌شوند.

محققان هانتینگتون سعی کرده‌اند بفهمند که چه تعداد از افراد ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارند، اما هرگز آزمایش نشده‌اند و به پاسخ نزدیک شده‌اند. برخی از دانشمندان به صورت ناشناس هزاران نفر از عموم مردم را آزمایش کرده‌اند تا مشخص کنند که چه تعداد ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG در ژن هانتینگتون خود دارند. محققانی که فناوری جدیدتر و ذخایر DNA بزرگتری دارند، این اعداد را بیشتر اصلاح کرده‌اند. اجماع بر این است که حدود ۱ نفر از هر ۴۰۰ نفر در اروپا و آمریکای شمالی، جایی که هانتینگتون شایع‌تر است، ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارد.

چند نفر مبتلا به HD هستند اما هرگز آزمایش نشده‌اند؟

بسیار خب، از هر ۴۰۰ نفر، ۱ نفر ۳۶ تکرار CAG یا بیشتر دارد. اما به یاد داشته باشید، برخی از این افراد برای بروز علائم HD خیلی جوان هستند. چند نفر با ۳۶ تکرار CAG یا بیشتر در واقع علائم HD را دارند، اما آزمایش یا تشخیص داده نشده‌اند؟

پاسخ به این سوال به طرز شگفت‌آوری دشوار بوده است، زیرا ما نمی‌دانیم چند نفر در آن بخش زیر آب کوه یخ واقعاً علائم HD را دارند. ما فقط می‌توانیم افرادی را که علائم HD را در بخش قابل مشاهده کوه یخ دارند، بشماریم که در مطب پزشک آزمایش و تشخیص داده می‌شوند.

برخی محققان معتقدند بخش بزرگی از افرادی که در بخش پنهان کوه یخ قرار دارند، به بیماری هانتینگتون مبتلا نیستند و هرگز به آن مبتلا نخواهند شد. این فکر وسوسه‌انگیزی برای خانواده‌های مبتلا به هانتینگتون است! اما چرا آنها اینطور فکر می‌کنند؟ زیرا از هر ۴۰۰ نفر، ۱ نفر در حال حاضر آزمایش‌های تشخیصی بسیار بیشتری انجام می‌دهد.

شیوع HD – به معنی افرادی که در قسمت قابل مشاهده کوه یخ مبتلا به HD هستند – حدود ۱ در ۸۰۰۰ است. این تعداد افرادی است که در واقع توسط پزشک مبتلا به HD تشخیص داده می‌شوند، که بسیار کمتر (حدود یک دهم!) از تعداد کل افرادی است که ۳۶ یا بیشتر CAG دارند (۱ در ۴۰۰). حتی پس از در نظر گرفتن افرادی که از نظر ژنتیکی مثبت هستند و برای بروز علائم خیلی جوان هستند، تعداد زیادی از موارد ناشناخته HD باقی می‌ماند که برخی از محققان فکر می‌کنند منطقی نیست. محققان دیگر معتقدند که اکثر افراد با ۳۶ یا بیشتر CAG در نهایت اگر به اندازه کافی زنده بمانند، علائم HD را نشان می‌دهند، اما آزمایش نمی‌شوند و به طور مناسب تشخیص داده نمی‌شوند. آنها ممکن است علائمی داشته باشند که به سادگی به عنوان HD تشخیص داده نمی‌شوند، به خصوص اگر بسیار پیر باشند. این مفهوم که افرادی که علائم HD دارند اما تشخیص داده نمی‌شوند، underascertainment نامیده می‌شود. به معنای واقعی کلمه، این بدان معناست که برخی از افراد مبتلا به HD از شیوع کمتر شمارش می‌شوند.

استفاده از ریاضیات هوشمندانه برای حل مسئله

یک گروه تحقیقاتی شناخته‌شده در بیمارستان عمومی ماساچوست اخیراً با استفاده از یک رویکرد ریاضی جدید برای بررسی عدم قطعیت، به این سوال پرداخته‌اند. آنها با سوال بالا شروع کردند: چند نفر مبتلا به هانتینگتون هستند اما بیماری‌شان تشخیص داده نشده است؟

برای تخمین اینکه چه تعداد از افراد ۳۶ یا بیشتر CAG دارند و ممکن است علائم هانتینگتون را نشان دهند، محققان از یک ویژگی جالب تکرارهای CAG در بین افراد استفاده کردند: با طولانی‌تر شدن CAGها، تعداد آنها کمتر و کمتر می‌شود. ۱۷ رایج‌ترین تعداد تکرارهای CAG در افراد است، اما افراد کمتری با ۱۸ تکرار CAG وجود دارند، سپس با ۱۹ تکرار CAG باز هم کمتر، و تا ۳۶ تکرار CAG کمتر و کمتر می‌شوند.

این بخشی از دلیل نادر بودن بیماری هانتینگتون است: زیرا تکرارهای ۳۶ یا بیشتر CAG در واقع در بین مردم به طور کلی بسیار نادر هستند. دکتر جونگ-مین لی و تیمش از این مشاهده برای تخمین تعداد تکرارهای CAG با ۳۶ یا بیشتر در بین میلیون‌ها نفر استفاده کردند.

بیشتر از حد انتظار – اما هنوز فقط یک تخمین است

محققان تخمین زدند که حدود ۱ نفر از هر ۳۲۵ نفر، ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارد. این مقدار کمی بیشتر از مقداری است که در مطالعات ناشناس ذکر شده قبلی گزارش شده است. اما لازم به ذکر است که این یک عدد شبیه‌سازی شده است و مستقیماً روی افراد آزمایش نشده است، بنابراین نمی‌دانیم که آیا دقت آن از ۱ در ۴۰۰ بیشتر است یا خیر.

محققان سپس محاسبات بیشتری برای شبیه‌سازی سن افراد، تخمین تعداد افرادی که باید علائم HD را نشان می‌دادند و همچنین تخمین تعداد افرادی که بر اثر HD یا علل دیگر فوت می‌کردند، انجام دادند. این محاسبات پیچیده با توجه به اینکه افراد در سنین مختلف به HD مبتلا می‌شوند و در سنین مختلف نیز فوت می‌کنند، مورد نیاز است. آنها این محاسبات را بر روی تعداد کل افرادی که ۳۶ یا بیشتر تکرار CAG دارند، اعمال کردند و – ووو! این محاسبه تخمینی از تعداد افرادی که ۳۶ یا بیشتر CAG دارند و در واقع علائم HD را دارند، ارائه داد. در نهایت، محققان این تخمین از تعداد افراد مبتلا به HD را با شیوع منتشر شده HD یا تعداد افرادی که به طور رسمی از یک تشخیص بالینی شمارش شده‌اند، مقایسه کردند. با کمال تعجب، آنها تخمین می‌زنند که تنها حدود ۵۰٪ از افراد دارای علائم HD ممکن است در شیوع شمارش شوند.

بقیه چی؟

چرا ممکن است نیمی از افرادی که تخمین زده می‌شود مبتلا به هانتینگتون هستند، تشخیص داده نشده و به طور مناسب شمارش نشوند؟ توضیحات بالقوه زیادی وجود دارد. یک توضیح این است که برخی افراد علائمی دارند اما آنها را تشخیص نمی‌دهند یا به دنبال آزمایش نیستند. توضیح دیگر این است که برخی افراد در اواخر عمر علائم نامحسوسی دارند که فقط با پیری اشتباه گرفته می‌شود. یا شاید تکرارهای CAG بین ۳۶ تا ۳۹ – تکرارهایی که در یک منطقه خاکستری به نام نفوذ کاهش‌یافته یافت می‌شوند – به آن اندازه که فکر می‌کردیم منجر به علائم HD نمی‌شوند. تکرارهای CAG بین ۳۶ تا ۳۹ در عموم مردم یافت می‌شوند، اما در افراد مبتلا به HD چندان رایج نیستند. ما هنوز نمی‌دانیم که این تکرارهای CAG بین ۳۶ تا ۳۹ چقدر ممکن است منجر به علائم HD شوند.

اما می‌توانید مطمئن باشید که محققانی مانند این افراد سخت تلاش می‌کنند تا بفهمند چه تعداد از افراد مبتلا به HD هستند و چگونه می‌توان آنها را پیدا کرد. داشتن درک بهتر از تعداد افرادی که ژن HD را دارند، اما علائم بیماری را بروز نمی‌دهند یا خیلی دیر این علائم را نشان می‌دهند، می‌تواند به دانشمندان کمک کند تا طول عمر و/یا طول عمر افراد مبتلا به HD را افزایش دهند و به توسعه درمان‌های آینده کمک کنند.

خلاصه

• بیماری هانتینگتون ناشی از بیش از ۳۶ تکرار CAG در ژن هانتینگتون است، اما همه افرادی که این گسترش را دارند، تشخیص داده نمی‌شوند.
• تخمین‌های شیوع با واقعیت مطابقت ندارند زیرا بسیاری از افراد دارای این ژن آزمایش نشده یا تشخیص داده نمی‌شوند.
• مطالعات جمعیتی نشان می‌دهد که تقریباً از هر ۴۰۰ نفر (و احتمالاً تا ۱ نفر از هر ۳۲۵ نفر) در اروپا/آمریکای شمالی، ۳۶+ تکرار دارند – بسیار بیشتر از تقریباً از هر ۸۰۰۰ نفری که از نظر بالینی تشخیص داده می‌شوند، ۱ نفر.
• این عدم تطابق دو احتمال را مطرح می‌کند: یا بسیاری از ناقلین هرگز به بیماری هانتینگتون مبتلا نمی‌شوند، یا بسیاری از افراد دارای علائم، تشخیص داده نمی‌شوند (کمتر از حد تشخیص).
• یک مدل ریاضی جدید نشان می‌دهد که تنها حدود ۵۰٪ از افراد مبتلا به علائم هانتینگتون به طور رسمی تشخیص داده می‌شوند.
• دلایل شمارش کمتر از حد مجاز ممکن است شامل کمبود آزمایش، علائم نامحسوس دیررس، تشخیص اشتباه یا کاهش نفوذ در تکرارهای ۳۶ تا ۳۹ باشد.
• درک کامل «کوه یخ» شیوع بیماری هانتینگتون برای آماده‌سازی درمان‌ها و حمایت از خانواده‌ها بسیار مهم است.

اطلاعات بیشتر

مقاله پژوهشی اصیل، « کم‌اطمینانی قابل توجه در بیماری هانتینگتون » (دسترسی آزاد).