کنفرانس درمانی بیماری هانتینگتون ۲۰۲۶ – روز اول

تیم HDBuzz اخیراً در بیست و یکمین کنفرانس سالانه درمانی بیماری هانتینگتون (HDTC) در پالم اسپرینگز، کالیفرنیا حضور داشت. از ۲۴ تا ۲۶ فوریه، ما پوشش زنده و دست اولی از این نشست ارائه دادیم و علم پیشرفته در زمینه تحقیقات بیماری هانتینگتون (HD) را به اشتراک گذاشتیم. پست‌های ما در خلاصه‌ای از کل کنفرانس در زیر گردآوری شده‌اند. بیایید به آنچه در روز اول اتفاق افتاد بپردازیم!

تیم HDBuzz از اینکه یک سال دیگر برای علم هیجان‌انگیز بیماری هانتینگتون به پالم اسپرینگز آفتابی بازگشته بود، هیجان‌زده بود – امسال با برچسب‌های جدید!

دیوید مارگولین – به‌روزرسانی در مورد AMT-130 شرکت uniQure

قبل از شروع جلسه با سخنرانی‌های تحقیقات پایه، از دیوید مارگولین از uniQure شنیدیم که اطلاعاتی از آزمایش در حال انجام AMT-130 را به اشتراک گذاشت. تمرکز او بر این خواهد بود که چگونه از آمار برای کاهش سوگیری در آزمایش خود استفاده می‌کنند.

دیوید با مروری بر AMT-130، یک ژن‌درمانی کاهنده هانتینگتین که از طریق جراحی به استریاتوم، بخشی از مغز که بیشترین آسیب‌پذیری را در برابر HD دارد، تحویل داده می‌شود، شروع می‌کند. او در مورد معیارهایی صحبت می‌کند که برای تعیین اینکه چه کسانی می‌توانند به مطالعه بپیوندند و چگونه تجزیه و تحلیل خواهد شد، استفاده کردند.

برخی از داده‌های افرادی که AMT-130 دریافت کرده بودند، با گروه دارونما مقایسه نشد، بلکه با شرکت‌کنندگان در ENROLL-HD، یک مطالعه مشاهده‌ای که افراد مبتلا به HD را در طول زمان دنبال می‌کند، مقایسه شد.

uniQure روش‌های آماری را که به عنوان «امتیازدهی تطبیق تمایل» شناخته می‌شوند، بر روی داده‌ها اعمال کرد. این روشی برای تطبیق شرکت‌کنندگان آزمایش با افراد مشابهی است که بخشی از آزمایش نیستند. بنابراین، افراد در آزمایش با افراد در ENROLL که در مرحله مشابهی از بیماری بودند، تطبیق داده شدند. ایده این است که این کار به کاهش تغییرپذیری در مجموعه داده کمک خواهد کرد.

سوال اصلی که این مطالعه سعی در پاسخ به آن داشت این بود که آیا AMT-130 می‌تواند به کند کردن پیشرفت علائم HD کمک کند، که با گروهی از آزمایش‌ها به نام cUHDRS اندازه‌گیری می‌شود و علائم حرکتی و فکری HD را می‌سنجد.

این داده‌هایی است که uniQure قبلاً به اشتراک گذاشته است: بزرگترین یافته آنها این بود که در ۱۷ نفری که حدود ۳ سال پیش جراحی کرده بودند، AMT-130 پیشرفت یک معیار حرکتی به نام امتیاز کلی حرکتی (TMS) را (به میزان ۶۰٪) کند کرد.

علاوه بر این، NfL، یک نشانگر زیستی که می‌تواند آسیب به اعصاب را اندازه‌گیری کند، معمولاً ۱۰ تا ۱۵٪ افزایش می‌یابد، اما در این مطالعه ۸ تا ۹٪ کاهش یافت. افزایش کندتر NfL نشان‌دهنده محافظت از سلول‌های مغزی است. دقیقاً همان چیزی که می‌خواهیم بشنویم!

افرادی که مطالعه را با حجم‌های استریاتال بالاتر آغاز کردند، بیشترین بهره را از AMT-130 بردند، که نشان می‌دهد درمان زودهنگام ممکن است مهم باشد. معیارهای واجد شرایط بودن بسیار محدود بود، زیرا شرکت‌کنندگان باید در مرحله خاصی از HD بر اساس علائم و حجم مغز باشند و تنها حدود ۳۰٪ از افراد غربالگری شده وارد مطالعه شدند.

یکی از مواردی که هنگام تطبیق افراد از ENROLL-HD نتوانستند مقایسه کنند، حجم مغز اندازه‌گیری شده با MRI بود، زیرا این داده‌ها در ENROLL جمع‌آوری نمی‌شوند. برای کمک به کاهش این سوگیری، uniQure از آمار تطبیق بسیار تخصصی استفاده کرد.

هرچه گروه‌های کنترل و شرکت‌کننده دقیق‌تر تطبیق داده شوند، می‌توانیم با اطمینان بیشتری بگوییم که کندتر شدن پیشرفت به دلیل AMT-130 است، و نه صرفاً به این دلیل که آنها به هر حال کندتر پیشرفت می‌کردند.

آنها همچنین گزارش می‌دهند که یک گروه جدید متشکل از شش شرکت‌کننده دیگر را که AMT-130 دریافت خواهند کرد، جذب و ثبت‌نام کرده‌اند.

در حالی که هیجان‌انگیزترین بخش این داده‌ها قبلاً به طور گسترده چند ماه پیش گزارش شده بود، سخنرانی امروز روش‌های آماری جدیدی را برای تقویت آن به کار برد. این امر امیدواریم مورد uniQure را با FDA برای حرکت به سمت تأیید سریع‌تر، بیشتر تقویت کند.

دیدگاه‌های فشرده: چشم‌اندازهای جدید در مورد DNA، RNA و پروتئین HTT

کلیف برانگوین – مقدمه‌ای بر «جداسازی فاز»

سخنرانی بعدی به تحقیقات آزمایشگاهی بازمی‌گردد، با کلیف برانگوین از دانشگاه پرینستون. او یک «فرد HD» نیست، بنابراین شنیدن دیدگاه او از خارج از این حوزه می‌تواند به محققان HD کمک کند تا به کار خود به روشی متفاوت فکر کنند. همیشه عالی است که افراد جدید به این حوزه بپیوندند!

به گفته کلیف، کار او «فیزیک مواد نرم» – ژل‌ها، فوم‌ها، امولسیون‌ها – را مطالعه می‌کند و اشاره می‌کند که بدن ما بیشترین شباهت را به این ساختارهای «نرم» دارد.

او در مورد سلول‌ها به عنوان ماشین صحبت می‌کند، با این توضیح که ساختار چیزهای درون سلول‌ها بسیار پویا است و بیشتر پروتئین‌ها دارای مناطقی با بی‌نظمی زیاد هستند – در حالی که ممکن است ما آنها را به خوبی روغن‌کاری شده تصور کنیم، به گفته کلیف، اوضاع می‌تواند آشفته شود!

سلول‌ها از بسیاری اجزای کوچکتر به نام «اندامک» تشکیل شده‌اند. اندامک‌ها حفره‌های تخصصی کوچکی درون سلول‌ها هستند که وظایف خاصی را انجام می‌دهند، از ذخیره مواد ژنتیکی (هسته) تا تجزیه بخش‌های پروتئینی غیرضروری (لیزوزوم).

بسیاری از اندامک‌ها، مانند میتوکندری (نیروگاه سلول)، توسط یک غشاء از بقیه سلول جدا شده‌اند. اما آنچه که بیشتر و بیشتر روشن می‌شود این است که سلول‌ها می‌توانند از «فیزیک مواد نرم» برای تقسیم‌بندی اندامک‌ها و سازماندهی آنها استفاده کنند.

کلیف در اوایل کار خود، کرم‌های آزمایشگاهی کوچکی به نام C. elegans را مطالعه می‌کرد که حاوی ساختارهای بدون غشاء به نام «گرانول‌های p» بودند. با گذشت زمان، آنها در یک انتهای کرم جمع می‌شوند. او نشان داد که آنها مایع‌مانند هستند و تا حدودی مانند مواد داخل یک چراغ گدازه‌ای رفتار می‌کنند. بسیار فیزیک-ملاقات-با-شیک-اتاق-خوابگاهی.

این «جداسازی فاز مایع-مایع» و نحوه وقوع آن در سلول‌های زنده، تمرکز اصلی آزمایشگاه کلیف است. آنها کارهای زیادی در این زمینه هم در لوله‌های آزمایش و هم در سلول‌های زنده انجام داده‌اند. این موضوع به HD مربوط می‌شود زیرا این مواد مایع‌مانند در بیماری‌هایی که دارای توده‌های پروتئینی هستند، نقش داشته‌اند.

اگر بتوانیم کنترل بیشتری بر حالت‌های مایع هانتینگتین با تثبیت یا اصلاح آن به دست آوریم، این می‌تواند سمیت پروتئین را تغییر دهد و ممکن است یک مسیر درمانی جدید را نشان دهد، که قبلاً در برخی بیماری‌های دیگر، مانند سرطان، نیز چنین بوده است.

شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد هانتینگتین بین حالت‌های مایع‌مانند و جامد‌مانند تغییر می‌کند، و بحث‌های زیادی در مورد اینکه کدام اشکال هانتینگتین سمی‌تر هستند، وجود دارد. کلیف از میکروسکوپ‌ها و لیزرهای خاصی برای تجسم تشکیل ساختارهای پروتئینی و بررسی نحوه فشرده شدن و حرکت آنها استفاده می‌کند. با استفاده از این فناوری، او حتی می‌تواند قلب و صورتک‌های خندان را در سلول‌ها ترسیم کند!

این کار همچنین در مورد HD صدق می‌کند زیرا تغییرات فاز در ترمیم آسیب DNA نقش دارند، که به عنوان یک عامل بالقوه بیماری ظاهر شده است. وضعیت این پروتئین‌های ترمیمی ممکن است بر گسترش تکرارهای CAG (ناپایداری سوماتیک) تأثیر بگذارد، که در حال حاضر تمرکز بزرگی در توسعه داروها است.

ریچل هاردینگ – تأثیر پلی‌کیو بر جداسازی فاز

ریچل هاردینگ، از HDBuzz، جمعیت را در کنفرانس درمانی بیماری هانتینگتون ۲۰۲۶ در پالم اسپرینگز، کالیفرنیا، شگفت‌زده کرد!

نفر بعدی ریچل هاردینگ از HDBuzz است! وقتی او مشغول نوشتن خبر نیست، ریچل مطالعه می‌کند که چگونه گسترش پروتئین هانتینگتین مرتبط با HD بر ساختار سه‌بعدی و عملکرد آن تأثیر می‌گذارد.

آزمایشگاه او پروتئین هانتینگتین با کیفیت بالا و کامل را با طول‌های مختلف پلی‌کیو (معادل پروتئینی CAGها) تولید می‌کند که می‌توان آنها را در لوله‌های آزمایشگاهی مطالعه کرد – کاری دشوار برای چنین پروتئین بزرگی، یکی از بزرگترین پروتئین‌ها در بدن ما.

هانتینگتین تقریباً همیشه با پروتئینی به نام HAP40 «همراه» یافت می‌شود. هر دو پروتئین هنگام مطالعه در لوله‌های آزمایشگاهی (خارج از سلول یا ارگانیسم) بسیار پایدار هستند. در آنجا، هانتینگتین به روشی که در بافت مغز واقعی می‌بینیم، «تجمع» نمی‌یابد، زمانی که به HAP40 متصل است.

صرف نظر از طول بخش پلی‌کیو، پایداری و ساختار هانتینگتین تقریباً مشابه باقی می‌ماند. این یک معمای بزرگ است، زیرا می‌دانیم که علائم HD در انسان و حیوانات از گسترش هانتینگتین ناشی می‌شود.

برخی از آزمایش‌های آزمایشگاه او نشان داده‌اند که هانتینگتین دارای آن ویژگی‌های «چراغ گدازه‌ای» است که در آن شناور و توده‌ای می‌شود و ممکن است به DNA و RNA متصل شود.

آنها سپس پرسیدند که این ممکن است در سلول‌ها چه معنایی داشته باشد و دریافتند که هانتینگتین به یک مولکول RNA خاص به نام NEAT1 در نوعی «اندامک متراکم» متصل می‌شود که کلیف در سخنرانی قبلی در مورد آن صحبت کرد.

اما آیا هانتینگتین واقعاً به «فازهای» مختلف مایعات جدا می‌شود؟ ریچل این را با آنچه هنگام تهیه سس سالاد روغن و سرکه اتفاق می‌افتد مقایسه می‌کند – می‌توانید آن را مخلوط کنید، اما در نهایت به اجزای خود جدا می‌شود. آنها می‌توانند این را با میزان کدر شدن محلول اندازه‌گیری کنند.

به نظر می‌رسد هانتینگتین به قطرات پویا جدا می‌شود که می‌توانند وارد و خارج از مراحل «روغن» و «سرکه» سلول شوند – و خواص این قطرات بسته به طول تکرار پلی‌کیو تغییر می‌کند.

آنها حتی می‌توانند قطرات را با استفاده از آنچه ریچل «پرتوهای کشنده استار ترک» نامید، در جای خود نگه دارند تا دقیق‌تر بررسی کنند. هرچه پلی‌کیو طولانی‌تر شود، قطرات عجیب‌تر به نظر می‌رسند و ادغام آنها دشوارتر می‌شود. مفهوم این است که هرچه پلی‌کیو طولانی‌تر باشد، قطرات پروتئین هانتینگتین جامدتر و انعطاف‌ناپذیرتر می‌شوند.

نظریه نوظهور ریچل این است که قطرات هانتینگتین با گذشت زمان کمتر پویا و جامدتر می‌شوند و آستانه‌ای را ایجاد می‌کنند که در آن تکرارهای طولانی CAG با کاهش پویایی، سمی‌تر می‌شوند. حدس زدن دقیقاً چگونه دشوار است، اما او لیست بلندی از سوالات برای آزمایشگاه خود برای بررسی دارد!

رالف لانگن – جداسازی فاز قطعات HTT1a

نفر بعدی رالف لانگن از دانشگاه کالیفرنیای جنوبی بود. او این جلسه را با سخنرانی دیگری در مورد این توده‌های مایع-جامد که می‌بینیم هانتینگتین تشکیل می‌دهد، به پایان رساند.

رالف قطعات کوچک پروتئین هانتینگتین و نقش آنها در HD را مطالعه می‌کند. اهداف آزمایشگاه او درک چگونگی تشکیل توده‌های پروتئینی (تجمعات) و طراحی داروهایی است که می‌توانند به آن متصل شوند و نحوه رفتار آن را تغییر دهند تا HD را درمان کنند.

هانتینگتین می‌تواند اشکال مختلفی داشته باشد، از مونومرها (یک پروتئین)، تا الیگومرها (چند پروتئین که شروع به تشکیل یک ساختار بزرگتر می‌کنند)، تا فیبریل‌ها و بسته‌ها (بسیاری از پروتئین‌های هانتینگتین که در یک ساختار منظم روی هم قرار می‌گیرند). محققان فکر می‌کنند که این اشکال مختلف ممکن است در میزان سمیت برای سلول‌های مغزی متفاوت باشند.

در حالی که ریچل در مورد پروتئین هانتینگتین کامل که در حالت‌های روغن و سرکه وارد و خارج می‌شود صحبت کرد، رالف گزارش می‌دهد که آزمایشگاه او نیز می‌تواند این اتفاق را تنها با قطعه کوچکی از هانتینگتین که حاوی پلی‌کیو (معادل پروتئینی CAGها) است، مشاهده کند.

آزمایش‌های رالف نشان می‌دهد که وقتی قطعات هانتینگتین «متراکم» می‌شوند – شروع به تشکیل آن قطراتی که ریچل توصیف کرد – این می‌تواند به عنوان بذری برای انتقال سریع به ساختارهای پایدارتر عمل کند که برخی محققان فکر می‌کنند ممکن است سمی‌تر باشند.

او شجاعانه آنچه را که دانشمندان «داده‌های منفی» می‌نامند به اشتراک گذاشت – به این معنی که برخی از آزمایش‌هایی که آنها طراحی کردند کار نکردند، اما به آزمایش‌های آینده کمک کردند، بنابراین هنوز اطلاعات بسیار ارزشمندی ارائه می‌دهند.

آزمایش‌هایی که در آنها این متراکم‌شدگی‌ها را زیر میکروسکوپ مشاهده کردند، به آنها اجازه داد تا انتقال فوق‌سریع هانتینگتین از شناور شدن پراکنده در اطراف سلول به تشکیل توده‌های بزرگ و پایدار را تجسم کنند. و این به سرعت اتفاق می‌افتد! در حدود ۱۰ دقیقه.

برای بررسی بیشتر جداسازی فاز (پدیده روغن و سرکه) و درک اینکه اشکال مختلف هانتینگتین به کجا می‌رسند، تیم رالف آزمایش‌های هوشمندانه‌ای را با استفاده از یک پروتئین بیماری‌زای متفاوت (TDP-43) که در ALS نقش دارد، انجام دادند. به نظر می‌رسد TDP-43 نیز متراکم‌شدگی‌ها را تشکیل می‌دهد.

گروه‌های دیگر نیز نقش TDP-43 در HD را بررسی کرده‌اند. TDP-43 در همان مکان‌های هانتینگتین در مغز انسان یافت شده است، بنابراین TDP-43 ممکن است تراکم هانتینگتین را کنترل کند.

گروه رالف دریافت که به جای اینکه TDP-43 بر جداسازی فاز هانتینگتین تأثیر بگذارد، قطعه کوچک هانتینگتین بر جداسازی فاز TDP-43 تأثیر می‌گذارد، بنابراین به نظر می‌رسد تعاملی بین این دو مولکول وجود دارد.

آزمایشگاه رالف در حال بررسی تعامل بین هانتینگتین و سایر پروتئین‌های بیماری‌زا و تعامل قطعات مختلف هانتینگتین است تا بهتر درک کند که چگونه آنها بر ساختار، پایداری و ظاهر یکدیگر تأثیر می‌گذارند.

این تعاملات به طور بالقوه می‌توانند باعث شوند هانتینگتین به مکان‌هایی برود و به ساختارهایی متصل شود که نباید، و درک این تعاملات می‌تواند به ما در کشف مسیرهای درمانی جدید کمک کند.

النا کاتانیو – فراتر از CAGها

النا کاتانیو از سلول‌های بنیادی برای مدل‌سازی بیماری هانتینگتین استفاده می‌کند. با این سلول‌ها، او قادر است با استفاده از میکروسکوپ تصاویری بگیرد و بررسی کند که چگونه گسترش CAG بر نحوه رفتار و ظاهر آنها از نزدیک تأثیر می‌گذارد.

نفر بعدی النا کاتانیو است، یک اسطوره در فضای تحقیقات HD که دهه‌هاست روی HD کار می‌کند. او در مورد یکی از پروژه‌های خود، متمرکز بر یک بخش خاص از پروتئین HTT، به ما خواهد گفت.

در پروتئین HTT «دامنه‌های» مختلفی وجود دارد، مانند قطعات کوچک لگو که با هم ترکیب می‌شوند تا کل ساختار را بسازند. النا در حال بررسی قطعه لگو به نام «دامنه پرولین» است – رشته‌ای از حروف DNA تکراری پس از پلی‌کیو (معادل پروتئینی CAGها) که کدکننده پرولین، یک بلوک سازنده پروتئین است.

او فکر می‌کند که این دامنه پرولین، نه فقط دامنه پلی‌کیو، به بیماری کمک می‌کند. النا موش‌هایی را مطالعه می‌کند که در این دامنه‌های مختلف تفاوت‌های ظریفی دارند. او پیشنهاد می‌کند که این تغییرات کوچک به تفاوت در سمیت کمک می‌کنند: انسان‌ها تنها گونه‌ای هستند که به طور طبیعی به HD مبتلا می‌شوند.

النا تعجب می‌کند که آیا دامنه پرولین ممکن است به افزایش سمیت HTT در انسان کمک کند. برای پاسخ به این سوال، او از سلول‌های بنیادی استفاده می‌کند – سلول‌هایی که می‌توانند تحریک شوند تا به انواع مختلف سلول‌ها، از جمله سلول‌های مغزی، تبدیل شوند.

در این سلول‌های بنیادی، آزمایشگاه او تغییرات مختلفی از توالی DNA را می‌سازد – مانند ترکیب لگوها به ترتیب‌های مختلف – و آنها می‌توانند با وارد کردن تکرارهای بیشتر یا کمتر، پرولین‌های بیشتر یا کمتری اضافه کنند. این به آنها اجازه می‌دهد تا بررسی کنند که چگونه توالی‌های مختلف ممکن است بر سمیت پروتئین HTT تأثیر بگذارند.

او همچنین برخی از قطعات لگو را بین کدهای موش و انسان جابجا کرده است تا ببیند سمیت بین گونه‌ها چگونه متفاوت است.

جابجایی دامنه پرولین انسانی با دامنه پرولین موش، اثرات مضر هانتینگتین را در سلول‌های بنیادی کاهش می‌دهد. این نشان می‌دهد که چیزی خاص در مورد دامنه پرولین انسانی وجود دارد که باعث سمیت در این سلول‌ها می‌شود.

او به بررسی عمیق سطوح تمام پروتئین‌های مختلفی که سلول می‌سازد پرداخت، و جابجایی پرولین موش به جای انسان نیز بسیاری از تغییرات مرتبط با HD را عادی می‌کند. این نشان می‌دهد که دامنه پرولین نیز به اثرات مولکولی که بر بیماری تأثیر می‌گذارند، کمک می‌کند.

النا دامنه پرولین انسانی را به عنوان یک «تقویت‌کننده» ویژگی‌های بیماری HD توصیف می‌کند.

سوال بعدی که آزمایشگاه النا پرسید این بود که آیا دامنه پرولین به تولید یک قطعه کوتاه و سمی از پروتئین HTT به نام HTT1a کمک می‌کند. جالب اینجاست که به نظر می‌رسد دامنه پرولین انسانی منجر به افزایش سطوح قطعه سمی HTT1a می‌شود.

این نتایج نشان می‌دهد که دامنه پرولین در چگونگی سمیت پروتئین HTT نقش دارد. بسیار جالب! دنبال کردن این خط فکری می‌تواند هدف دیگری را در مولکول HTT برای تلاش در جهت کاهش سمیت به ما بدهد.

النا در گذشته کارهای جالب زیادی در زمینه بررسی HTT در گونه‌های مختلف، از جمله گیاهان، انجام داده است!

او اکنون در حال توضیح تلاش‌های آزمایشگاه خود برای درک این است که چرا به نظر نمی‌رسد دامنه پرولین موش به رفتار سمی HTT کمک کند، اما دامنه پرولین انسانی این کار را می‌کند. تفاوت‌های کوچک بین توالی موش و انسان در دامنه پرولین ژن هانتینگتین ممکن است منجر به تفاوت در ساختار RNA آن و به نوبه خود، تعامل با پروتئین‌هایی شود که با RNA مرتبط هستند و به طور بالقوه به HD کمک می‌کنند. کارهای دیگر در این زمینه نیز از این نظریه حمایت می‌کنند.

تفسیر النا از نتایج خود و دیگران این است که دامنه پرولین انسانی ساختار RNA HTT را بازسازی می‌کند و به بخش‌هایی از مولکول اجازه می‌دهد با پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA در تماس باشند.

پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA ممکن است میزان تولید قطعه سمی HTT1a را کنترل کنند، بنابراین درک این توالی‌ها و ساختارها و توسعه راه‌هایی برای دستکاری تعاملات آنها می‌تواند مسیر درمانی دیگری را نشان دهد.

ورونیکا بریتو – تزئینات شیمیایی ممکن است به سمیت کمک کنند

نفر بعدی ورونیکا بریتو از دانشگاه بارسلونا است. سخنرانی او بر مولکول پیام‌رسان HTT، به نام RNA، و چگونگی ساخته شدن، پردازش، استفاده از آن برای ساخت پروتئین HTT، و دفع آن به سطل زباله سلول متمرکز است.

مولکول‌های RNA می‌توانند با تزئینات شیمیایی کوچکی نقطه‌گذاری شوند که نحوه رفتار آنها، محل قرارگیری آنها در سلول و مولکول‌های دیگری که با آنها تعامل دارند را تغییر می‌دهد. درک اینکه چگونه این تزئینات با بیماری تغییر می‌کنند، می‌تواند به کشف مسیرهای درمانی جدید کمک کند.

تیم ورونیکا به تزئینی به نام «m6A» علاقه‌مند است. این می‌تواند بر عملکردهای مختلف RNA و نحوه برش آن به بخش‌ها تأثیر بگذارد و به آن اجازه دهد وظایف مختلفی را در سلول انجام دهد.

او در موش‌هایی که مدل HD هستند، دریافت که مولکول‌های پیام‌رسان RNA مختلف با m6A تزئین شده‌اند. جالب اینجاست که این تغییر تزئینی، میزان پیام ژنتیکی RNA تولید شده را تغییر نداد. این نشان می‌دهد که این تغییرات ظریف مرتبط با HD توسط تکنیک‌های رایج‌تر نادیده گرفته می‌شوند.

ورونیکا سپس به بررسی دقیق‌تر پرداخت تا ببیند چگونه خود HTT ممکن است بر اساس طول تکرارهای CAG به طور متفاوتی با m6A تزئین شود. در مقایسه با موش‌های «نوع وحشی» سالم، موش‌هایی با گسترش تکرار CAG که مدل HD هستند، تزئینات m6A را در بخش‌های خاصی از پیام RNA HTT دارند.

به نظر می‌رسد این تزئینات m6A خاص HD بر روی HTT با سطوح قطعه پروتئینی مضر HTT1a مرتبط است، شاید نشان می‌دهد که این تزئین بر سمیت تأثیر می‌گذارد.

برای آزمایش این موضوع، ورونیکا از ابزارهای شیمیایی برای مسدود کردن فرآیندی در سلول‌ها استفاده کرد که تزئین m6A را اضافه می‌کند. این امر باعث تغییر در سطوح HTT1a شد، که نشان می‌دهد تزئین m6A ممکن است در تنظیم آن نقش داشته باشد. مسدود کردن افزودن m6A همچنین به نظر می‌رسید سطوح پروتئین HTT کامل را افزایش دهد.

با این حال، آن ابزار شیمیایی m6A را در تمام مولکول‌ها، نه فقط HTT، تغییر داد، بنابراین نتایج می‌تواند به دلیل تغییرات در بخش دیگری از ژنوم باشد. برای فهمیدن این موضوع، تیم ورونیکا اکنون در حال مهندسی راهی برای تغییر خاص تزئینات m6A بر روی HTT در موش‌هایی هستند که مدل HD هستند. درک بیشتر در مورد تأثیر m6A بر HTT می‌تواند به ما در درک بهتر چگونگی تولید قطعه سمی HTT1a کمک کند.

سارا تبریزی – نقشه‌برداری HTT1a و مداخلات درمانی

آخرین سخنران جلسه صبح امروز سارا تبریزی از کالج دانشگاهی لندن است. سارا یک دانشمند بالینی برجسته است و سخنرانی امروز او بر این متمرکز است که چگونه درک ما از پروتئین قطعه HTT1a ممکن است بر تصمیمات برای توسعه داروهای جدید برای درمان HD تأثیر بگذارد.

کارهای دیگران در این زمینه نشان داده است که میزان HTT1a با طولانی‌تر شدن تکرار CAG در موش‌ها افزایش می‌یابد. سارا اکنون می‌پرسد که در انسان چه اتفاقی می‌افتد، چگونه می‌توانیم با داروها مداخله کنیم و چه چیزی آنها را مؤثر یا بی‌اثر می‌کند.

آزمایشگاه سارا در ساخت مجموعه‌ای از رده‌های سلولی بنیادی «هم‌ژن» موفق شده است. این بدان معناست که سلول‌های کشت شده در ظروف جداگانه از نظر ژنتیکی در کل ژنوم یکسان هستند، به جز تعداد CAG ژن HTT. این دستاورد بیش از ۸ سال طول کشید – یک آزمایش دشوار!

آنها سلول‌هایی با تعداد CAGهای ۳۰، ۴۷، ۷۰، ۹۳ و ۱۲۵ (تعداد CAG اهداکننده اصلی) ساختند. آنها همچنین تعداد CAGهای بسیار طولانی‌تری از جمله ۱۳۰، ۱۴۰، ۱۷۵، ۱۸۵، ۱۹۰ و ۲۱۰ را ساختند!! این تعدادهای طولانی‌تر برای بررسی پیامدهای CAGهای فوق‌طولانی در سلول‌ها مهم هستند.

تمام این علم شگفت‌انگیز با اهدای سخاوتمندانه و فداکارانه یک نمونه خون از یک فرد مبتلا به HD امکان‌پذیر شده است. تیم سارا قادر است سلول‌های بنیادی تولید شده از این نمونه را بگیرد و آنها را به هر نوع سلولی که دوست دارند، از جمله نورون‌ها، تبدیل کند.

این رده‌های سلولی ابزارهای فوق‌العاده‌ای برای اندازه‌گیری انواع نشانه‌ها و ویژگی‌های HD هستند، از جمله اینکه کدام ژن‌ها روشن و خاموش هستند، گسترش سوماتیک تعداد CAG در طول زمان، و سلامت و عملکرد نورون‌های HD.

آنها بررسی کردند که تکرارهای CAG با چه سرعتی در سلول‌هایی با تعداد CAGهای اولیه متفاوت در طول زمان گسترش می‌یابند. با طول اولیه حدود ۷۰-۹۰ CAG، افزایش نسبتاً زیادی در سرعت گسترش سوماتیک وجود دارد.

هرچه طول CAG اولیه بیشتر باشد، انتظار می‌رود زودتر شروع به گسترش بیشتر (ناپایداری سوماتیک) کند. او تخمین زد که با ۵۰ تکرار، حدود ۱۲ سال طول می‌کشد تا یک سلول ۱ تکرار CAG به دست آورد، اما با شروع از بیش از ۱۵۰ تکرار، یک سلول می‌تواند در عرض چند ماه CAGهای اضافی به دست آورد.

در این سلول‌ها، سارا همچنین توده‌هایی از پروتئین HTT را مشاهده می‌کند، که از نظر تاریخی مشاهده آنها در سلول‌های انسانی کشت شده در ظرف دشوار است (اگرچه تقریباً همیشه آنها را در بافت مغز انسان و موش می‌بینیم). این به محققان ابزاری جدید و قدرتمند برای مطالعه توده‌های پروتئین HTT در سلول‌های زنده انسانی می‌دهد.

سارا با شرکتی به نام تاکدا همکاری می‌کند و داروهایی را برای تغییر سطوح و پایداری HTT گسترش‌یافته به کار می‌برد. این داروها، به نام پروتئین‌های انگشت روی (ZFPs)، می‌توانند HTT گسترش‌یافته را حدود ۶۰٪ کاهش دهند.

ZFPs اضافی می‌توانند سطوح مولکولی به نام MSH3 را حدود ۸۰٪ کاهش دهند، که دانشمندان نشان داده‌اند به گسترش دائمی تکرار CAG در افراد مبتلا به HD در برخی سلول‌ها در طول زمان کمک می‌کند.

در موش‌های HD، آنها هر دو این داروها را به تنهایی و همچنین با هم آزمایش می‌کنند. او اشاره می‌کند که احتمالاً رویکردهای درمانی آینده هم HTT گسترش‌یافته و هم MSH3 را هدف قرار خواهند داد.

هم ZFPs هدف‌گیرنده HTT گسترش‌یافته و هم ZFPs هدف‌گیرنده MSH3، گسترش تکرار CAG را در موش‌ها کند کردند – داروی هدف‌گیرنده MSH3 به میزان ۹۴٪! کاهش HTT گسترش‌یافته گسترش را ۷۶٪ کند کرد. جالب اینجاست که وقتی هم HTT و هم MSH3 کاهش یافتند، اثرات کندکننده در سطحی مشابه با کاهش MSH3 به تنهایی به ثبات رسید.

سارا اشاره می‌کند که برخی از نتایج او با آنچه دیگران یافته‌اند در مطالعات بافت مغز انسان مطابقت دارد. در هر دو سیستم، تکرارهای CAG در طول‌های تکرار کمتر به آرامی گسترش می‌یابند و با افزایش اندازه CAG سرعت می‌گیرند.

این کار اهمیت اهدای مغز از خانواده‌های HD را برای پیشرفت تحقیقات HD برجسته می‌کند. این یک هدیه فوق‌العاده است که ممکن است برای همه مناسب نباشد. اما این هدیه‌ای است که برای پیشبرد آنچه در مورد HD می‌دانیم، بسیار مؤثر بوده است.

قدرت داشتن یک مدل سلول در ظرف که این داده‌های تولید شده در مغز انسان را تقلید می‌کند، این است که آزمایش‌های اضافی را می‌توان روی سلول‌ها انجام داد که روی مغز انسان نمی‌توان، مانند دستکاری‌های ژنتیکی و آزمایش دارو.

ناپایداری سوماتیک

پس از ناهار برای یک جلسه علمی بازگشته‌ایم که پدیده ناپایداری سوماتیک را بررسی می‌کند، با تمرکز بر ماشین‌آلات ترمیم DNA که دچار اختلال می‌شوند و منجر به گسترش تکرارهای CAG در سلول‌های مغزی در طول زمان می‌شوند.

ما می‌دانیم که ژن‌های درگیر در ترمیم DNA بر گسترش تکرار CAG از مطالعات ژنتیکی انسانی در مقیاس بزرگ تأثیر می‌گذارند، و این ارتباط در بسیاری از مدل‌های حیوانی و سلولی HD نیز برقرار بوده است.

کارن یوسدین – انقباضات تکرار در HD

اولین سخنران در این جلسه کارن یوسدین است که آزمایشگاهی را در NIH اداره می‌کند. آزمایشگاه او ناپایداری سوماتیک را مطالعه می‌کند – پدیده‌ای که در آن DNA ناپایدار است. این می‌تواند در بسیاری از بیماری‌ها، نه فقط در HD، اتفاق بیفتد. آزمایشگاه کارن بر ناپایداری در بیماری‌های ناشی از گسترش تکرار تمرکز دارد.

ناپایداری به این معنی است که DNA نه تنها می‌تواند گسترش یابد بلکه می‌تواند منقبض نیز شود. این پدیده برای مدت طولانی در تحقیقات HD مشاهده شده است، جایی که مدل‌های موش می‌توانند ناگهان کاهش در تعداد تکرار خود را تجربه کنند. کارن به ما نشان می‌دهد که چگونه این انقباض ناگهانی می‌تواند در سایر بیماری‌های تکراری، مانند سندرم X شکننده، اتفاق بیفتد.

در سندرم X شکننده، این انقباضات به دلیل ماشین‌آلات مورد استفاده برای کپی کردن ژنوم یا ترمیم DNA نیستند؛ آنها زمانی اتفاق می‌افتند که ژن حاوی این توالی تکراری روشن می‌شود، در فرآیندی که به عنوان رونویسی شناخته می‌شود. کارن فرض می‌کند که شاید همین امر در مورد HD نیز صادق باشد؟

تیم کارن و دیگران همچنین نشان داده‌اند که انقباض تکرار به نظر می‌رسد در برخی بافت‌ها بیشتر از سایرین اتفاق می‌افتد. غده هیپوفیز، در پایه مغز، به نظر می‌رسد بیشترین انقباضات تکرار را در مقایسه با بافت مغز، پوست یا سایر اندام‌ها دارد.

این انقباضات در طول عمر موش‌هایی که آنها مطالعه می‌کنند رخ می‌دهد، با انقباضات شدیدتر هیپوفیز در موش‌هایی که با تکرارهای طولانی‌تر شروع می‌شوند. همچنین به نظر می‌رسد ابتدا افزایش اولیه در تکرارها وجود دارد، و سپس انقباضات در مراحل بعدی.

در مجموع، این به دیدگاه پیچیده‌تری از ناپایداری سوماتیک اشاره دارد، با انواع مختلف تغییرات که در انواع مختلف مدل‌های موش بیماری، در بافت‌های مختلف و در نقاط زمانی متفاوت رخ می‌دهند.

تیم او در حال بررسی راه‌هایی برای تشویق انقباضات بوده‌اند، که برای بسیاری از بیماری‌های تکراری مفید خواهد بود. حذف ژنی به نام PMS2 (که شناخته شده است بر زمان شروع علائم HD تأثیر می‌گذارد) به نظر می‌رسد انقباضات بیشتری را ترویج می‌کند.

با این حال، کارن و آزمایشگاه او هنوز در تلاشند تا جزئیات مولکولی دقیق فرآیند انقباض را مشخص کنند. به نظر می‌رسد که ناپایداری سوماتیک شامل فرآیندهای مختلف (و گاهی اوقات متضاد) در سلول‌های مختلف در بازه‌های زمانی متفاوت است – یک حوزه هیجان‌انگیز اما پیچیده از تحقیقات HD!!

پتر سژکا – مولکول‌های گسترش و انقباض

نفر بعدی پتر سژکا از موسسه تحقیقات زیست‌پزشکی (سوئیس) است. در سخنرانی پتر، ما بیشتر در مورد مبانی مولکولی دقیق ناپایداری سوماتیک خواهیم آموخت. این کار برای مشخص کردن چگونگی بروز علائم HD انسانی و اینکه چه چیزی را با داروهای جدید هدف قرار دهیم، مهم است.

تیم پتر از تکنیک‌های بیوشیمی برای مطالعه ماشین‌آلات سلولی در لوله آزمایش استفاده می‌کند تا دقیقاً بفهمد چگونه ناپایداری سوماتیک ممکن است در سلول اتفاق بیفتد. آنها علاقه‌مند به درک چگونگی عملکرد ۲ مورد از این ماشین‌آلات، به نام‌های MutSβ (بتا) و MutLƔ (گاما) برای «ترمیم» تکرارهای CAG هستند.

هنگامی که تعداد زیادی CAG پشت سر هم در یک رشته DNA وجود دارد، ممکن است حلقه‌هایی ایجاد شود که در آن رشته‌های DNA ساختار مارپیچ آشنا را تشکیل نمی‌دهند – تقریباً مانند زمانی که یک زیپ از مسیر خارج می‌شود. مشخص شده است که MutSβ و MutLƔ رشته مقابل آن را که ساختارهای حلقه را تشکیل می‌دهد، درست بالای حلقه، برش می‌دهند.

به نظر می‌رسد توالی‌های DNA خاص (ترکیبات حروف) بر محل برش DNA که فرآیند ترمیم را آغاز می‌کند، تأثیر می‌گذارند. برش همیشه به نظر می‌رسد پس از حرف A DNA، جایی که تعداد زیادی از حروف G یا C DNA در دو طرف وجود دارد، اتفاق می‌افتد.

این ماشین‌آلات بر روی حلقه‌های کوچکتر و عدم تطابق‌های جزئی در تشکیل مارپیچ DNA بهترین عملکرد را دارند. حلقه‌های بزرگتر توسط MutSβ و MutLƔ به خوبی «پاکسازی» نمی‌شوند.

مهم است به یاد داشته باشیم که این چیزی است که تیم پتر در لوله آزمایش مشاهده می‌کند. او به ما یادآوری می‌کند که باید در مورد نحوه اعمال این یافته‌ها در درک خود از HD در انسان محتاط باشیم.

تیم پتر همچنین به یک ماشین مولکولی دیگر به نام FAN1 نگاه کرد. این ژن به عنوان یک «تغییردهنده ژنتیکی» HD شناخته می‌شود، زیرا تغییرات کوچک حروف DNA در ژن FAN1 می‌تواند بر زمان شروع علائم HD تأثیر بگذارد.

FAN1 می‌تواند DNA را در بسیاری از مکان‌ها برش دهد، اما هنگامی که پروتئین‌های تنظیم‌کننده RFC و PCNA به مخلوط اضافه می‌شوند، برش‌های FAN1 بر روی یک منطقه دقیق متمرکز می‌شوند. داده‌های اولیه نشان می‌دهد که پس از اینکه FAN1 DNA را خرد می‌کند، یک ماشین مولکولی دیگر به نام POLD1 («پول-دی-۱») می‌تواند حلقه را مرتب کند. اطلاعات کمتری در مورد این بازیگر خاص وجود دارد، اما هرچه بیشتر در مورد مولکول‌هایی که این فرآیند را هدایت می‌کنند بیاموزیم، اهداف دارویی بالقوه بیشتری خواهیم داشت.

ریچارد فیشل – تماشای مولکول‌ها در حال کار

نفر بعدی قبل از استراحت برای قهوه، ریچارد فیشل از دانشگاه ایالتی اوهایو است. آزمایشگاه او روش‌هایی را برای تصویربرداری از این ماشین‌آلات ترمیم DNA در زمان واقعی توسعه داده است.

آزمایشگاه ریچارد از میکروسکوپ‌های پیشرفته با لیزرهای تخصصی برای دیدن مولکول‌ها به صورت تک به تک استفاده می‌کند – سطحی شگفت‌انگیز از جزئیات برای درک فرآیندهای پیچیده سلولی. ماشین‌آلات مولکولی با برچسب‌های درخشان با دقت برچسب‌گذاری می‌شوند تا تیم ریچارد بتواند نحوه حرکت این پروتئین‌ها را هنگام ترمیم DNA ردیابی کند.

آزمایشگاه فیشل از ابزارهای تخصصی خود برای بررسی برخی از همان ماشین‌آلات ترمیم DNA که قبلاً در مورد آنها آموختیم – MutS⍺، MutLƔ و PCNA – استفاده می‌کند. آنها می‌توانند بفهمند که این پروتئین‌های ترمیمی چه مدت روی DNA می‌نشینند، چگونه در طول DNA حرکت می‌کنند و چگونه با هم کار می‌کنند.

جهش‌ها در این ماشین‌آلات مولکولی می‌توانند باعث برخی سرطان‌ها و ایجاد ناپایداری در کد ژنتیکی شوند. با این حال، یک ماشین مولکولی دیگر، به نام MutSβ، به نظر نمی‌رسد در سرطان و آسیب DNA نقش داشته باشد، به همین دلیل محققان HD آن را یک هدف دارویی خوب برای تأثیرگذاری بر گسترش سوماتیک می‌دانند.

حلقه‌ها در DNA با تکرارهای زیاد، مانند رشته CAG در ژن HD، رایج هستند. ماشین‌آلات ترمیم مولکولی مختلف در طول DNA حرکت می‌کنند، یکی از این حلقه‌ها را پیدا می‌کنند و نمی‌توانند از آن عبور کنند. MutSβ با کوچکترین حلقه‌ها گیر می‌کند، در حالی که ماشین‌آلات MutL فقط در حلقه‌های بسیار بزرگتر گیر می‌کنند.

سپس تیم ریچارد سعی کرد بفهمد که فاصله بین حلقه‌ها چگونه بر جذب این ماشین‌آلات مولکولی مختلف که به ترمیم DNA کمک می‌کنند، تأثیر می‌گذارد. ریچارد فکر می‌کند این تحلیل در سطح مولکولی می‌تواند به ما کمک کند تا بفهمیم چرا بیماری‌هایی مانند HD دارای آستانه‌های تکرار خاصی هستند.

شرکت‌های هدف‌گیرنده گسترش سوماتیک

مجموعه سخنرانی‌های بعدی از شرکت‌هایی است که در حال توسعه درمان‌های HD هستند که ناپایداری سوماتیک را هدف قرار می‌دهند. هر یک از آنها در مرحله پیش‌بالینی تحقیق هستند – آنها مولکول‌هایی را شناسایی کرده‌اند که پیش‌بینی می‌شود در HD تفاوت ایجاد کنند، اما هنوز آماده آزمایش روی انسان نیستند.

اندی بیلینتون – افزایش سطوح FAN1 برای کنترل گسترش

اولین سخنرانی ما در جلسه پیش‌بالینی از اندی بیلینتون، نماینده Harness Therapeutics است. آنها یک استراتژی منحصر به فرد برای هدف قرار دادن ناپایداری سوماتیک دارند: افزایش سطوح پروتئینی به نام FAN1.

ما زیاد در مورد هدف قرار دادن مولکول‌ها برای کاهش سطوح آنها می‌شنویم، اما افزایش سطوح در واقع دشوارتر است. این امر مستلزم ترفندهای هوشمندانه کشف دارو است، راز پنهان پشت رویکرد Harness.

Harness به FAN1 علاقه‌مند است زیرا در مطالعات بزرگی که به کل ساختار ژنتیکی افراد مبتلا به HD نگاه می‌کردند، یک نتیجه قوی بود. افراد مبتلا به HD که یک تغییر ژنتیکی کوچک باعث افزایش سطوح پروتئین FAN1 در آنها شده بود، علائم و نشانه‌های HD را دیرتر از حد انتظار نشان دادند.

FAN1 ژنی است که به تنظیم گسترش تکرار CAG در برخی سلول‌ها در طول زمان کمک می‌کند. به همین دلیل، محققان فکر می‌کنند که اگر بتوانیم سطوح FAN1 را افزایش دهیم، می‌توانیم گسترش تکرار CAG را کند کرده و شروع علائم HD را به تأخیر بیندازیم.

روشی که Harness از آن استفاده می‌کند، از قطعات کوچک ماده ژنتیکی به نام الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs) بهره می‌برد. داروهای ASO آنها به پیام‌هایی که در سلول برای کاهش سطوح FAN1 استفاده می‌شوند (به نام میکرو RNAها) متصل می‌شوند.

هنگامی که آنها این میکرو RNAها را مسدود می‌کنند، پیام FAN1 برای مدت طولانی‌تری باقی می‌ماند، که به ماشین‌آلات سلول اجازه می‌دهد پروتئین بیشتری از آن پیام بسازند. بسیار هوشمندانه!

افزایش FAN1 به تعادل ترمیم DNA کمک می‌کند و طول تکرار CAG را تثبیت می‌کند. Harness امیدوار است که این امر در درمان HD مفید باشد.

Harness با سلول‌های بنیادی کار می‌کند که به سلول‌های مغزی تبدیل شده‌اند. با استفاده از داروی ASO خود، آنها قادرند سطوح FAN1 را دو برابر کنند. به نوبه خود، این امر گسترش سوماتیک CAG را کاهش داد.

فناوری هارنس MISBA نامیده می‌شود، یک ASO مسدودکننده محل میکروآر‌ان‌ای – چه اسم طولانی‌ای! این فناوری میکروآر‌ان‌ای را هدف قرار می‌دهد که FAN1 را تنظیم می‌کند، این پیام را برای مدت طولانی‌تری حفظ می‌کند و به افزایش سطح پروتئین FAN1 کمک می‌کند.

ASO1025 تاکنون بهترین مولکول شبه‌دارو است که از پلتفرم هارنس بیرون آمده است. این می‌تواند سطح و فعالیت FAN1 را در انواع مختلفی از سلول‌ها افزایش دهد. این به نوبه خود به کاهش بی‌ثباتی سوماتیک کمک می‌کند – خبر خوب!

آنها همچنین ASO1025 را در «مغزهای کوچک» آزمایش کرده‌اند، لایه‌های پیچیده‌ای از سلول‌های انسانی که در ظروف کشت داده شده‌اند و برخی از ویژگی‌های مغز انسان را نشان می‌دهند. این مدل‌های مغز کوچک، گسترش سوماتیک را نشان می‌دهند، درست مانند مغز افراد مبتلا به HD.

ASO1025 می‌تواند به طور مؤثر در این مغزهای کوچک پخش شود، و هارنس اکنون در حال کار برای کشف این است که آیا این مولکول پیام‌رسان را هدف قرار می‌دهد و آیا قادر به افزایش سطح و فعالیت پروتئین FAN1 است یا خیر – به‌روزرسانی‌های بیشتری در راه است!

در آینده، آنها نه تنها FAN1 بلکه MSH3 را نیز هدف قرار خواهند داد – این رویکرد دو در یک می‌تواند واقعاً گسترش سوماتیک را برای HD تنظیم کند.

این یک به‌روزرسانی هیجان‌انگیز از یک شرکت نسبتاً جدید در زمینه کشف داروهای HD است، اما هنوز راه طولانی برای ASO1025 قبل از آزمایش بر روی انسان‌ها در پیش است. ما مشتاقانه منتظر به‌روزرسانی‌های بیشتر هستیم، زیرا هارنس آزمایش‌ها را در مدل‌ها در مسیر رسیدن به کلینیک ادامه می‌دهد.

جانگ-هو چا – کاهش MSH3 و استفاده از کامپیوتر برای پیش‌بینی نتایج

نفر بعدی جانگ-هو چا از Latus Bio است. Latus نیز در حال کار بر روی توسعه انواع جدیدی از درمان‌ها برای هدف قرار دادن گسترش سوماتیک و امید به درمان HD است.

تمرکز اصلی Latus بر طراحی ویروس‌های بی‌ضرر برای رساندن داروها به نقاط خاصی از بدن، از جمله ساختارهای عمقی مغز که در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرند، است. نکته جالب دیگر در مورد Latus این است که اگرچه آنها یک شرکت جوان هستند، اما بیشتر دانشمندان آنها مدت‌هاست در زمینه HD فعالیت می‌کنند.

رویکرد آنها تلاش برای کاهش سطح MSH3 است. این یک جزء کلیدی از کمپلکس ترمیم DNA MutSꞵ است که قبلاً در این جلسه در مورد آن شنیدیم. این در مطالعات ژنتیک به عنوان یک «تعدیل‌کننده ژنتیکی» زمان شروع علائم HD شناسایی شد.

به عنوان یک متخصص مغز و اعصاب بالینی، جانگ-هو با مخاطبان به اشتراک می‌گذارد که سه قانون برای درمان‌های مغزی عبارتند از: مکان، مکان، مکان. رساندن درمان‌ها به ناحیه صحیح مغز حیاتی است. خوشبختانه، ما بخش‌هایی از مغز را که بیشتر در HD تحت تأثیر قرار می‌گیرند، می‌شناسیم، که همان جایی است که Latus قصد دارد داروی خود را به آنجا برساند.

جانگ-هو در حال به اشتراک گذاشتن داده‌هایی از پستانداران غیرانسانی است که با بسته دارویی ویروس بی‌ضرر آنها درمان شده‌اند، که یک گام کلیدی برای بسیاری از ژن‌درمانی‌ها قبل از آزمایش انسانی است. داروی Latus به مناطق دقیق مغز که در HD آسیب‌پذیرترین هستند، می‌رسد.

سوال دیگری که Latus به آن می‌پردازد این است که چه مقدار کاهش MSH3 برای ایجاد تفاوت در پیشرفت HD لازم است؟ آنها یک شبیه‌سازی کامپیوتری بسیار جالب بر اساس آنچه در مورد گسترش CAG و شروع بیماری می‌دانیم، توسعه داده‌اند. این مدل‌سازی کامپیوتری به آنها اجازه می‌دهد تا با توجه به طول CAG و مقدار مشخصی از کاهش MSH3، پیش‌بینی کنند که چه میزان سود بالینی را باید انتظار داشته باشند.

به عنوان مثال، اگر آنها ۵۰٪ از سلول‌ها را با ۵۰٪ کاهش، در طول CAG ۴۰ هدف قرار دهند، فکر می‌کنند می‌توانند بیش از ۵۰ سال سود مشاهده کنند. وای! اگرچه این فقط پیش‌بینی‌های مدل‌سازی کامپیوتری است، اما دیدن آن بسیار دلگرم‌کننده است!

در حالی که پیش‌بینی می‌شود افرادی که با تکرارهای CAG بالاتر در سنین بالاتر درمان می‌شوند، سود کمتری داشته باشند، پیش‌بینی مدل کامپیوتری که جانگ-هو نشان داد، حاکی از آن بود که همه می‌توانند از کاهش MSH3 بهره‌مند شوند.

موش‌هایی که با داروی کاهنده MSH3، LTS-201، دوزبندی شدند، نرخ‌های گسترش سوماتیک به طور قابل توجهی کاهش یافته را نشان دادند، که نشان می‌دهد این دارو همانطور که تیم Latus انتظار داشت، عمل می‌کند. اما مغز موش‌ها کوچک و بسیار کمتر از مغز انسان پیچیده است، پس در مورد حیوانات بزرگتر چطور؟

در پستانداران غیرانسانی، تجویز LTS-201 MSH3 را در ساختارهای عمقی مغز کاهش داد. بر اساس پیش‌بینی‌های شبیه‌سازی کامپیوتری آنها، فکر می‌کنند که میزان کاهش MSH3 که مشاهده می‌کنند، تفاوت معنی‌داری در پیشرفت بیماری ایجاد خواهد کرد.

برای محققان مفید است که از مدل‌سازی کامپیوتری پیش‌بینی‌کننده برای سنجش معیارهای خاصی قبل از آزمایش‌های بالینی استفاده کنند، مانند مؤثرترین دوز، طول تکرار CAG و مرحله بیماری برای هدف‌گذاری، و اثرات مورد انتظار. این امر قبل از آزمایش انسانی رایج‌تر می‌شود.

ناندینی پاتل – کاهش PMS1 با یک قرص

آخرین سخنرانی روز اول از ناندینی پاتل از Rgenta Therapeutics بود. Rgenta در حال کار بر روی چند تعدیل‌کننده اسپلایس است، اما امروز بر روی داروی خود که برای کاهش سطح PMS1، یک تعدیل‌کننده شروع علائم HD، طراحی شده است، تمرکز دارد.

تعدیل‌کننده‌های اسپلایس نحوه پردازش مولکول‌های پیام‌رسان ژنتیکی (به نام RNA) را تغییر می‌دهند. این به نوبه خود می‌تواند سطح پروتئین‌هایی را که کد می‌کنند، تغییر دهد. آنها معمولاً می‌توانند به صورت قرص خوراکی مصرف شوند، که یک رویکرد جذاب است زیرا بسیار آسان‌تر از جراحی مغز یا پونکسیون‌های مکرر نخاعی است.

در طول مراحل متعدد طراحی شیمیایی، Rgenta تلاش کرده است تا داروی خود را ایمن، نفوذپذیر به مغز و قوی کند، تا بتوان آن را در دوزهای پایین استفاده کرد. آنها همچنین بر انتخاب‌پذیری تمرکز کردند و تلاش کردند تا فقط PMS1 را هدف قرار دهند بدون اینکه به طور قابل توجهی بر سطح سایر پروتئین‌ها تأثیر بگذارند.

Rgenta کارهای زیادی برای بهینه‌سازی کاندیدای اصلی خود انجام داده است. در حالی که سایر تعدیل‌کننده‌های اسپلایس، مانند براناپلام، برای HTT بسیار خاص نیستند و سطح بسیاری از اهداف دیگر را تغییر می‌دهند، آنها کارهای زیادی برای بهبود انتخاب‌پذیری داروی خود انجام داده‌اند.

تعدیل‌کننده اسپلایس که Rgenta توسعه داده است RGT-0474060 نام دارد (جذاب!). این دارو برای کاهش سطح PMS1 طراحی شده است، که انتظار می‌رود گسترش سوماتیک را کند کند و امیدواریم به نوبه خود شروع علائم HD را نیز کند نماید.

تعدیل‌کننده‌های اسپلایس تمایل به هدف قرار دادن چندین هدف دارند. در حالی که PMS1 هدف اصلی است، به نظر می‌رسد داروی آنها ۴ هدف ژنتیکی دیگر را نیز هدف قرار می‌دهد. با این حال، این یک پیشرفت بزرگ نسبت به نسل اول تعدیل‌کننده‌های اسپلایس (مانند براناپلام) در زمینه HD است که حدود ۵۰ هدف دیگر را هدف قرار می‌دادند!

در انواع مختلف سلول‌های کشت داده شده در ظرف، به نظر می‌رسد RGT-0474060 قادر به کاهش سطح PMS1 بوده است. خبر بهتر اینکه، RGT-0474060 گسترش سوماتیک را در سلول‌های HD کند کرد، در حالی که یک ترکیب کنترل این کار را نکرد – هورا!

آنها همچنین رفتار دارو را بررسی کردند تا ببینند آیا می‌تواند به عنوان یک قرص روزانه عمل کند یا خیر. همه این بررسی‌ها دلگرم‌کننده به نظر می‌رسیدند – دارو توانست هدف خود را در مدل‌های حیوانی هدف قرار دهد و وارد مغز شود، و همچنین با موفقیت از سایر ارزیابی‌های معیار عبور کرد.

Rgenta در حال آماده شدن برای مطالعاتی است که داده‌های لازم برای ورود به کلینیک را تولید خواهد کرد و در حال فکر کردن به این است که چه چیزی را در افرادی که با داروی آنها دوزبندی می‌شوند، اندازه‌گیری خواهد کرد تا ببیند آیا ایمن است و طبق انتظار عمل می‌کند یا خیر. این کار بزرگتر از آن چیزی است که به نظر می‌رسد، زیرا اندازه‌گیری تغییرات در بی‌ثباتی سوماتیک در افراد کار آسانی نیست!

این تمام برای روز اول بود. منتظر به‌روزرسانی‌های هیجان‌انگیز در مورد علم به اشتراک گذاشته شده در روز دوم باشید.