کنفرانس درمان‌های بیماری هانتینگتون ۲۰۲۶ – روز ۳

برای سومین و آخرین روز کنفرانس درمان‌های بیماری هانتینگتون ۲۰۲۶ برگشته‌ایم! نشست امروز صبح بر علم جدید و پیشگامانه، هم در حوزه HD و هم خارج از آن، تمرکز دارد که محرک توسعه درمان‌هاست.

تِک‌جیپ ها – تماشای ترمیم DNA و «حباب‌زدگی»‌های CAG، یک مولکول در هر بار

نخستین سخنران تِک‌جیپ ها از بیمارستان کودکان بوستون و دانشکده پزشکی هاروارد است. او خیلی خیلی به درون سلول‌ها زوم می‌کند تا مولکول‌های منفرد را ببیند و بتواند آنچه در گسترش سوماتیک در HD رخ می‌دهد را ردیابی کند.

اولین پرسشی که مطرح می‌کند این است که ماشین‌های ترمیم DNA از نظر بخشِ کُدِ حروف DNA و شکل آن به چه چیزی متصل می‌شوند و به دنبال ترمیم چه چیزی هستند. این ماشین‌های ترمیم می‌خواهند کمک کنند، اما در عوض می‌توانند باعث گسترش تکرار CAG شوند.

DNA ما قرار است مثل زیپ کنار هم جفت شود، اما وقتی تکرار CAG گسترش پیدا می‌کند، می‌تواند «حباب بزند». تِک‌جیپ (TJ) مجموعه‌ای از حباب‌زدگی‌های CAG با اندازه‌های مختلف ساخته است تا بررسی کند کدام پروتئین‌ها به آن‌ها متصل می‌شوند.

TJ از برچسب‌های نوری تخصصی برای ردیابی ماشین‌های مولکولی منفرد استفاده می‌کند. او می‌تواند ببیند آن‌ها چگونه روی انواع مختلف DNA حرکت می‌کنند و کجا برای انجام ترمیم توقف می‌کنند. این کار به آزمایشگاه او امکان می‌دهد مقایسه کند ماشین‌های مختلف در انجام انواع کارهای ترمیمی در سلول‌ها چقدر خوب عمل می‌کنند.

تیم تِک‌جیپ همچنین بررسی می‌کند این ماشین‌ها چگونه ممکن است DNA را خم کنند یا پیچ‌وتاب بدهند. آن‌ها می‌پرسند این خم‌شدن چگونه می‌تواند با حباب‌های DNAِ CAG با شکل‌ها و اندازه‌های متفاوت تغییر کند و وقتی ماشین‌های ترمیمی مختلف برای اصلاح آن‌ها وارد عمل می‌شوند چه رخ می‌دهد.

می‌دانیم تغییرات کوچک در ژن‌هایی که این ماشین‌های خم‌کننده DNA را کُد می‌کنند می‌تواند بر این‌که افراد چه زمانی ممکن است علائم HD را نشان دهند اثر بگذارد. این جزئیات ریز به ما کمک می‌کند بهتر بفهمیم چرا تفاوت‌های ظریف در خم‌شدن DNA می‌تواند بر زمان شروع بیماری اثرگذار باشد.

اکنون TJ چند ویدئوی جالب از «رقصیدن» DNAِ خم‌شده به ما نشان می‌دهد. با اینکه اغلب این مولکول‌ها را ثابت تصور می‌کنیم، در واقع دائماً در حرکت‌اند و حرکت DNA می‌تواند بر نحوه ترمیم آن اثر بگذارد.

حباب‌زدگی‌ها هم در جای خود ثابت نمی‌مانند؛ آن‌ها می‌توانند در امتداد رشته DNA جابه‌جا شوند. TJ و تیمش این موضوع را هم مدل‌سازی می‌کنند تا تصویر کاملی از چگونگی انجام ترمیم در سطح مولکولی به دست آورند.

تیم TJ همچنین روش جدیدی برای «رنگ‌آمیزی» بخش‌های مختلف ماده ژنتیکی در هسته ابداع کرده است. این کار به پژوهشگران اجازه می‌دهد ببینند کُدهای مشخص DNA ممکن است چقدر به هم نزدیک یا از هم دور باشند. از این فناوری می‌توان برای ردیابی حباب‌زدگی‌های DNA و درک بهتر نقش آن‌ها در HD استفاده کرد.

TJ همچنین فناوری جدیدی را توضیح می‌دهد که راه بهتری برای خواندن توالی DNA در اطراف تکرار CAG در ژن هانتینگتین است. اندازه‌گیری آن تکرارهای CAG می‌تواند واقعاً دردسرساز باشد!

بسیاری از روش‌های فعلی برای اندازه‌گیری تعداد تکرارهای CAG فقط یک برآورد ارائه می‌دهند، اما روش TJ می‌تواند خوانش بسیار دقیق‌تری بدهد. این فناوری هنوز در مراحل اولیه است، اما این ابزارها می‌توانند برای درک دقیق‌تر گسترش سوماتیک بسیار مفید باشند.

آلیس استنتون – ساخت مینی‌مغزهای دارای رگ برای مدل‌سازی HD

در سخنرانی بعدی، آلیس استنتون از هاروارد/MGH درباره مدل‌سازی مغز انسان در یک ظرف آزمایشگاهی صحبت می‌کند؛ روشی برای شبیه‌سازی یک اندام کامل با رشد دادن لایه‌های پیچیده‌ای از سلول‌ها در یک ظرف. این راهی برای مطالعه HD است که بیشتر به وضعیت انسانی شباهت دارد.

آلیس صحبتش را با یادآوری این نکته آغاز می‌کند که بخش بزرگی از مغز در واقع نورون نیست؛ سلول‌های پشتیبان، رگ‌های خونی و انواع دیگر سلول‌ها هم به همان اندازه برای داشتن مغزی سالم و کارآمد مهم‌اند.

آلیس در ساخت بافت‌های مهندسی‌شده‌ای تخصص دارد که شکل‌های سه‌بعدی تشکیل می‌دهند و تلاش می‌کنند اندام‌های واقعی بدن را تقلید کنند. به این‌ها «مغزهای سازمان‌یافته» یا «مینی‌مغز» گفته می‌شود و می‌توانند برای مطالعه بیماری‌های مغزی و این‌که درمان‌ها چگونه ممکن است کمک کنند مفید باشند.

یکی از مزیت‌های سامانه آلیس که بسیاری از مدل‌های دیگر «مینی‌مغز» ندارند، شبکه‌ای از رگ‌های خونی (عروق) است که شرایط بدن انسان را بهتر تقلید می‌کند. این کار به مهندسی تخصصی در آزمایشگاه نیاز دارد تا انواع مختلف سلول‌ها بتوانند کنار هم قرار بگیرند و ساختارهای زیستی بسازند.

تیم آلیس با سلول‌های بنیادی شروع می‌کند، آن‌ها را به انواع مختلف سلولی هدایت می‌کند و سپس در یک داربست ویژه که آنچه در مغز رخ می‌دهد را تقلید می‌کند کنار هم می‌آورد؛ از جمله لایه‌هایی از سلول‌ها شبیه سد خونی-مغزی.

برای بررسی اینکه این توده‌های سه‌بعدی سلولی واقعاً مغز انسان را تقلید می‌کنند، آلیس و تیمش همه انواع سلولی را در نقشه‌های کروی‌شکل تصویرسازی می‌کنند تا دقیقاً ببینند هرکدام در ساختار کجا قرار دارند و چقدر خوب با هم کار می‌کنند.

آن‌ها می‌توانند با افزودن مولکول‌های پیام‌رسان مختلف و اندازه‌گیری اینکه سیگنال‌های الکتریکی و شیمیایی با چه کارایی‌ای از میان مینی‌مغزها منتقل می‌شوند، میزان اتصال‌پذیری نورون‌ها را آزمایش کنند.

سلول‌های گلیال نوع مهمی از سلول‌های غیرنورونی هستند که از پاسخ ایمنی مناسب برای داشتن مغزی سالم پشتیبانی می‌کنند. به نظر می‌رسد در مینی‌مغزهای آلیس کارشان را درست انجام می‌دهند، بنابراین او فکر می‌کند این سامانه می‌تواند برای مطالعه بیماری‌هایی مانند HD مفید باشد؛ جایی که گلیا وقتی مغز شروع به بیمار شدن می‌کند نقش مهمی دارد.

آن‌ها همچنین شکل‌گیری رگ‌های خونی را در این مینی‌مغزها بررسی کردند و آن‌ها را با رگ‌های خونی در مغزهای واقعیِ کاملِ انسان مقایسه کردند. شکل، ساختار و سازمان‌دهی بسیار مشابه به نظر می‌رسد و این موضوع تأکید می‌کند که این مینی‌مغزها می‌توانند ابزار مفیدی برای مطالعه HD در ظرف آزمایشگاهی باشند.

گنجاندن رگ‌های خونی به‌عنوان بخشی از رویکردهای مدل‌سازی مغز در آزمایشگاه، به‌ویژه برای درک اینکه انواع مختلف مولکول‌ها از جمله داروها چگونه می‌توانند از جریان خون به بخش‌های مختلف مغز عبور کنند، بسیار مهم است.

از آنجا که مینی‌مغزها از سلول‌های بنیادی ساخته می‌شوند، تیم آلیس می‌تواند آن‌ها را با استفاده از سلول‌های بنیادیِ افراد مبتلا به بیماری‌های مختلف مغزی طراحی کند. او نمونه‌هایی از مدل‌های انواع مختلف دمانس را نشان می‌دهد و توضیح می‌دهد هر سامانه مینی‌مغز چگونه ویژگی‌های هر بیماری را تقلید می‌کند.

برای پژوهشگران HD بازسازی ویژگی‌های شبیه مغز در یک ظرف آزمایشگاهی، به‌ویژه عروق، به شکلی که از نظر منابع به‌صرفه باشد چالش‌برانگیز بوده است؛ بنابراین داشتن ابزاری دقیق‌تر در جعبه‌ابزارمان هیجان‌انگیز است.

وینسنت دیون – استفاده از نیکازهای CRISPR برای کوچک کردن تکرارهای CAG گسترش‌یافته

سخنران بعدی ما آلوارو مورییو بارتولومه است که کارهای آزمایشگاه وینسنت دیون در دانشگاه کاردیف را ارائه می‌کند. آن‌ها تلاش می‌کنند بفهمند آیا می‌توانند تکرار CAGِ عامل HD را با استفاده از سامانه‌ای مبتنی بر CRISPR از نظر ژنتیکی اصلاح کنند یا نه.

رویکرد آن‌ها از مولکولی استفاده می‌کند که در یکی از رشته‌های DNA در محل تکرار CAG بریدگی‌های کوچکی ایجاد می‌کند. از نظر تئوری، این کار باعث انقباض DNA می‌شود، چون DNA مثل اسپاگتی دوست ندارد شکسته باشد.

دستکاری DNA به این شکل خطرهای زیادی دارد؛ از جمله احتمال گسترش تکرارها، ایجاد خطا در جاهای دیگر یا عوارض جانبی دیگر. باید کاملاً مطمئن باشیم CRISPR و سایر ابزارهای ویرایش DNA اوضاع را بدتر نمی‌کنند، بنابراین هر آزمایش باید با دقت کنترل شود.

برای تأکید بر این نکته، آلوارو (خیلی!) مقاله از گروه‌های دیگر نشان داد که شواهد تجربی در آن‌ها نگرانی‌های ایمنی را آشکار کرده بود. آن رویکردها در هر دو رشته DNA بریدگی ایجاد می‌کردند، در حالی که رویکرد آن‌ها فقط یک رشته را هدف می‌گیرد.

در سلول‌های مغزی ساخته‌شده از سلول‌های بنیادی، داده‌های آلوارو نشان می‌دهد ترکیب آن‌ها واقعاً می‌تواند باعث انقباض تکرار CAG شود. پتانسیل هیجان‌انگیز! اما جادوی واقعی این است که بدانیم آیا می‌توانند این انقباض‌ها را در حیوانات هم القا کنند یا نه. بنابراین به سراغ موش‌هایی رفتند که مدل HD هستند.

آن‌ها مولکولِ ایجادکننده بریدگی در DNA را با استفاده از یک ویروس بی‌ضرر به مغز این موش‌های HD رساندند. معمولاً انتظار داریم با افزایش سن موش‌ها، تکرار CAG به مرور بزرگ‌تر شود. و دقیقاً همین را در موش‌هایی می‌بینند که دارو را دریافت نکرده‌اند.

در حیواناتی که با ترکیب آن‌ها (که «نیکاز» نام دارد) درمان شدند، هنوز مقداری گسترش می‌بینند، اما همچنین انقباض‌هایی تا تعداد CAGهایی مشاهده می‌کنند که بیماری‌زا نیستند. پتانسیل هیجان‌انگیز! اما باید تأکید کرد که هنوز هم مقداری گسترش وجود داشت.

آن آزمایش زمانی انجام شد که داروی نیکاز پیش از بروز علائم در موش‌های HD تزریق شد. سپس نیکاز را بعد از علامت‌دار شدن حیوانات اضافه کردند. در این حالت هم هنوز مقداری گسترش و مقداری انقباض دیده شد.

آن‌ها همچنین بررسی کردند دارو چگونه بر جنبه‌های مولکولی HD در موش‌ها اثر می‌گذارد. در جسم مخطط، ناحیه‌ای از مغز که بیشترین تأثیر را از HD می‌گیرد، تعداد توده‌های پروتئین HTT در حیوانات درمان‌شده با مولکولِ ایجادکننده بریدگی در DNA به‌شدت کاهش یافت.

می‌دانیم HD بر «ترنسکریپتوم» اثر می‌گذارد؛ یعنی کل کتابخانه پیام‌های RNA که درون یک موجود ساخته می‌شود، و در اصل اینکه کدام ژن‌ها روشن یا خاموش هستند. در HD این تعادل با گذشت زمان بیشتر و بیشتر به هم می‌ریزد. حیواناتی که با داروی ایجادکننده بریدگی در DNA درمان شدند، پیام‌های ژنتیکیِ مختل‌شده کمتری داشتند.

سپس به سراغ آزمایش‌های رفتاری رفتند: اینکه آیا داروی ایجادکننده بریدگی در DNA می‌تواند مشکلات هماهنگی حرکتی را در موش‌های مدل HD بهبود دهد یا نه. موش‌های درمان‌شده با نیکاز عملکردی شبیه‌تر به حیواناتِ فاقد ژن HD داشتند که نشان می‌دهد این روش می‌تواند برای بهبود رفتار پتانسیل داشته باشد.

آلوارو به یک چالش بزرگ برای انتقال این فناوری به انسان اشاره کرد: نیاز به افزودن ۲ ویروس جداگانه خواهد بود، نه ۱ ویروسی که در مطالعات حیوانی توانسته‌اند استفاده کنند. نگرانی این است که مقدار بیشتر ویروس‌ها، حتی بی‌ضررها، می‌تواند پاسخ ایمنی ایجاد کند.

برای غلبه بر این نگرانی احتمالیِ ایمنی، آن‌ها رویکردِ دوویروسی را در مدل‌های حیوانی آزمایش خواهند کرد. فضای سالن از این مسیر درمانیِ امیدبخش پر از هیجان است و مطمئن باشید اتاقی با ۴۵۰ پژوهشگر HD این چالش را می‌پذیرد!

گرگوری ال. ورداین – دارودرمانیِ «غیرقابل‌دارو» با الهام از طبیعت

پس از یک استراحت کوتاه برای قهوه، سخنران بعدی ما گرگوری ورداین از هاروارد است. او امیدوار است چشم ما را به مسیر تازه‌ای در کشف دارو باز کند. هدفی بلندپروازانه!

او با تعریف محل قرارگیری اهداف دارویی شروع می‌کند؛ یا داخل سلول یا خارج از آن. اهداف خارج سلول بیشترین «قابلیت دارودرمانی» را دارند، اما فقط حدود ۱۰٪ اهداف را تشکیل می‌دهند، در حالی که ۹۰٪ آنچه می‌خواهیم هدف بگیریم داخل سلول وجود دارد. تا حد زیادی این اهداف «غیرقابل‌دارو» تلقی شده‌اند.

گرگوری می‌پرسد: چگونه می‌توانیم برای غیرقابل‌داروها دارو بسازیم؟ او اشاره می‌کند بسیاری از موفق‌ترین نوآوری‌های دارویی از چیزهایی تقلید کرده‌اند که به‌طور طبیعی تکامل یافته‌اند، مانند آنتی‌بادی‌ها و ویروس‌ها. این داروهای موفق ابتدا با مهندسی معکوس از طبیعت استخراج شده‌اند و سپس با مهندسی رو به جلو برای درمان بیماری توسعه یافته‌اند.

برای پاسخ به این پرسش، گرگوری به آنچه در طبیعت انجام می‌شود نگاه کرد. داخل سلول، پروتئین‌هایی وجود دارند که از غشای سلول عبور می‌کنند. جالب اینکه همه آن‌ها شکل یکسانی دارند؛ ساختاری مارپیچ به نام آلفا هلیکس.

برای ساخت آلفا هلیکس‌های خودش، گرگوری قطعات کوچکی از ماده ژنتیکی را در سطح مولکولی «منگنه» کرده و به هم متصل کرده است. به‌عنوان اثبات مفهوم (برای نشان دادن اینکه این رویکرد می‌تواند کار کند)، ابتدا سراغ ژنی رفت که انواع مختلف سرطان‌ها را تنظیم می‌کند.

تا اینجا، یک نامزد اصلی که با این روش کشف شده «پاسخ‌های بالینی خارق‌العاده‌ای» نشان داده است. این دارو به‌تازگی برای طیف گسترده‌ای از سرطان‌هایی که توسط یک ژن خاص هدایت می‌شوند، تأییدیه مسیر سریع دریافت کرده است. این می‌تواند از سال ۲۰۲۷ هم در دسترس FDA قرار بگیرد؛ امیدوارکننده است!

گرگوری با جزئیات عمیق درباره یک رده خاص از مولکول‌ها صحبت می‌کند که به دلیل بسیار تخت بودن، غیرقابل‌دارو تلقی می‌شوند. اما با رجوع به طبیعت، هنوز ترکیباتی وجود دارند که به این مولکول‌های فوق‌العاده تخت متصل می‌شوند. و گرگوری در حال رمزگشایی از همه این‌هاست.

مولکول‌های زیستی می‌توانند به دلایل مختلف «غیرقابل‌دارو» باشند؛ مثل «تخت بودن»، دشواری اتصال دو مولکول، یا مسائل انرژی. گروه گرگوری با رجوع به طبیعت بر بسیاری از این چالش‌ها غلبه کرده است.

گرگوری حتی در نقش خود در شرکت LifeMine آزمایش‌های بین‌گونه‌ای انجام می‌دهد؛ جایی که ژنتیک قارچ‌ها را رمزگشایی می‌کنند تا برای اهداف «غیرقابل‌دارو» پیشرفت‌هایی پیدا کنند.

حالا او به بخش جذاب ماجرا می‌رسد: بیماری هانتینگتون! وقتی ASOها (نوعی داروی ژنتیکی) را به سلول‌ها اضافه می‌کنیم، به یک پیام RNA متصل می‌شوند و توسط مجموعه‌ای از مولکول‌ها شناسایی می‌شوند و در نهایت به کاهش سطح پروتئین HTT منجر می‌شوند.

گرگوری به تعاملات متعددِ بسته ASO و اینکه در سطح مولکولی دقیقاً چگونه متصل می‌شود علاقه‌مند است تا طراحی دارو را بهبود دهد.

رویکردهای او این پتانسیل را دارند که کنترل کنند این ASOها کدام ژن HTT را هدف بگیرند؛ مثلاً فقط نسخه گسترش‌یافته HTT. او کمی درباره کارآزمایی Wave Life Science توضیح می‌دهد که از این رویکرد برای کاهش فقط نسخه گسترش‌یافته HTT استفاده می‌کند.

برای جمع‌بندی، گرگوری می‌گوید همه این‌ها با مهندسی معکوسِ آنچه طبیعت از قبل ساخته ممکن شده است.

عاصم ز. انصاری – مولکول‌های کوچکِ هدف‌گیرِ تکرارهای DNA بیماری‌زا

سخنران اکنون عاصم انصاری از بیمارستان پژوهشی کودکان سنت جود است که کار خود را درباره هدف‌گیری گسترش تکرارها به اشتراک می‌گذارد. او نیز برای یافتن راه‌های بهتر توسعه دارو برای بیماری‌ها به طبیعت رجوع می‌کند.

بیشتر درمان‌های فعلی بیماری‌ها برای هدف‌گیری مولکول‌های پروتئینی و تغییر نحوه عملکرد آن‌ها طراحی شده‌اند. عاصم به جای آن به هدف‌گیری داروها به سمت ماده ژنتیکی (DNA و RNA) علاقه‌مند است.

معمولاً دانشمندان داروهایی را که ماده ژنتیکی را هدف می‌گیرند با استفاده از قطعات ژنتیکیِ ساخت بشرِ دیگری مثل ASOها طراحی می‌کنند. این روش مؤثر است، اما رساندن آن به جایی که لازم است، به‌ویژه در مغز، واقعاً دشوار است؛ بنابراین این داروها اغلب با پونکسیون کمری یا روش‌های تهاجمی دیگر داده می‌شوند.

در عوض، داروهای مولکول کوچک رویکرد جذابی هستند. کوچک بودن یعنی می‌توانند خیلی راحت‌تر در بدن به جایی که باید اثر کنند برسند و می‌توان آن‌ها را به شکل قرص یا قالب‌های در دسترس‌تر دیگر به افراد داد.

عاصم در حال کار برای ساخت داروهای مولکول کوچک برای بیماری‌های تکراری مانند HD است. تیم او بیماری تکراری دیگری به نام آتاکسی فریدریش را مطالعه کرده‌اند که به دلیل طولانی شدن تکرارهای GAA رخ می‌دهد.

آن‌ها امیدوارند مولکول‌های کوچکی بسازند که به ماده ژنتیکی و ماشین‌آلات آن متصل شوند تا تغییر دهند کدام ژن‌ها روشن یا خاموش می‌شوند. داروهای آن‌ها در واقع دو مولکولِ به‌هم‌متصل هستند تا بتوانند دو کار انجام دهند: به جای درست بروند و پروتئینی به نام BRD4 را که کلیدهای روشن/خاموش ژنتیکی را تنظیم می‌کند همراه خود بیاورند.

مولکول‌های عاصم می‌توانند وارد ساختارهای مایع‌مانند (قطره‌ها) در سلول شوند؛ جایی که تنظیم ژن رخ می‌دهد، و این خبر خوبی است. هر نیمه از مولکولِ دو بخشی به‌تنهایی نمی‌تواند این کار را انجام دهد، اما با هم می‌توانند به جای درست برسند، BRD4 را هم همراه بیاورند و شروع به کار کنند.

آن‌ها داروی خود را در انواع مختلف سلول‌ها در ظرف آزمایشگاهی، از جمله سلول‌های افراد مبتلا به آتاکسی فریدریش، آزمایش کرده‌اند. به نظر می‌رسد دارو همان‌طور که انتظار می‌رفت عمل می‌کند و بیان ژن را تغییر می‌دهد. اکنون علاقه‌مندند این فناوری و رویکرد را برای هدف‌گیری بیماری‌های تکراری دیگر به کار بگیرند.

آن‌ها روی هدف‌گیری تکرارهای CTG در بیماری‌ای به نام دیستروفی فوکس کار می‌کنند که چشم افراد را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در سامانه‌های مختلف مدل‌سازی آزمایشگاهی، مولکول‌های آن‌ها می‌توانند نحوه روشن یا خاموش شدن ژن‌ها را تغییر دهند و به درمان ویژگی‌هایی از این بیماری کمک کنند.

رشته DNA مقابلِ یک ناحیه تکرار CTG در واقع شامل یک تکرار CAG است. عاصم علاقه‌مند است ببیند آیا پلتفرم او می‌تواند برای هدف‌گیری CAGها در ژن HTT استفاده شود؛ به‌ویژه HTT گسترش‌یافته که ناحیه CAG طولانی‌تری دارد.

بئاتریز اوسونا – ترنس‌اسپلایسینگ RNA برای ترمیم پیام HTT

آخرین سخنرانی پیش از استراحت ناهار از بئاتریز اوسونا از Tacit Therapeutics است. این شرکت یک فناوری ویرایش RNA ساخته و اخیراً آن را برای HD به کار گرفته است. آن‌ها فکر می‌کنند این می‌تواند راه جالبی برای «اصلاح» ناحیه CAG گسترش‌یافته در ژن HTT در افراد مبتلا به HD باشد.

فناوری RNA آن‌ها درون یک ویروس بی‌ضرر بسته‌بندی می‌شود و نحوه پردازش RNA را توسط نوعی ماشین سلولی به نام اسپلایسینگ تغییر می‌دهد. آن‌ها از یک پلتفرم مبتنی بر هوش مصنوعی برای غربالگری تعداد بسیار زیادی مولکول استفاده می‌کنند تا مشخص کنند کدام RNA برای یک کاربرد یا بیماری مشخص بهترین است.

در مورد HD، آن‌ها به دنبال RNAهایی هستند که بتوانند مولکول پیام‌رسان RNAِ HTT را «ویرایش» کنند تا تعداد CAG را کاهش دهند؛ سپس می‌توان از آن برای ساخت پروتئین HTT معمولی بدون آن گسترش بزرگ استفاده کرد.

از میان ده‌ها هزار RNA ممکن، تیم Tacit در آزمایش‌های سلولی نامزدهای بالقوه دارویی را به مجموعه کوچک‌تری شامل فقط سه مورد محدود کرد و سپس آن‌ها را در مدل‌های موشی HD آزمایش کردند.

آن‌ها با استفاده از خوانش‌های ژنتیکی سفارشی در آزمایشگاه ارزیابی کردند این مولکول‌ها در سلول‌ها و موش‌ها تا چه حد تعداد تکرار CAG را تغییر می‌دهند. یکی از طراحی‌های مولکولی آن‌ها ویرایش خوبی نشان داد و CAGها را کاهش داد.

آن‌ها در سراسر مغز موش‌های درمان‌شده بررسی کردند و مهم‌تر اینکه سطح خوبی از ترمیم RNA را در جسم مخطط دیدند؛ بخش عمیقی از مغز که یکی از نواحیِ بیشترین آسیب‌پذیری در HD است.

آن‌ها نه‌تنها دیدند پیام‌های RNA طوری ترمیم شده‌اند که CAGهای کمتری داشته باشند، بلکه همچنین مشاهده کردند پروتئین HTT ساخته‌شده از این الگوهای پیام‌رسان نیز ترمیم شده است؛ بر اساس یک «تزئین» مولکولی ویژه که در فرایند ترمیم اضافه می‌شود.

به نظر می‌رسد دارو ایمن است و به مغز موش‌ها آسیب نمی‌زند. همچنین به‌طور چشمگیر تغییر نمی‌دهد کدام ژن‌ها روشن یا خاموش می‌شوند؛ چیزی که Tacit آن را نشانه خوبی می‌داند که طراحی مولکول اصلی آن‌ها اثرات خارج از هدف محدودی دارد.

با این حال، برخی اثرات خارج از هدف وجود داشت (وقتی یک دارو مسیرهای زیستی دیگر را تغییر می‌دهد)، به‌ویژه در مورد نحوه پردازش سایر مولکول‌های پیام‌رسان RNA. Tacit خیلی نگران این موضوع نیست، چون این اثرات جزئی هستند و تصور نمی‌شود نحوه ساخته شدن پروتئین‌ها را تغییر دهند؛ بنابراین پیش‌بینی می‌شود ایمن باشند.

Tacit در آزمایشگاه مشغول آزمایش مولکول‌های خود در مدل‌های مختلف HD و همچنین انجام مطالعات محکم‌تر برای ارزیابی میزان تحمل‌پذیری و متابولیسم این مولکول‌های بالقوه دارویی است. منتظر به‌روزرسانی‌های آینده خواهیم بود!

برای امروز صبح همین بود. حالا برای ناهار می‌رویم و کمی استراحت می‌کنیم تا بعدازظهر با به‌روزرسانی‌های نشست پایانی سخنرانی‌ها برگردیم. همراه ما بمانید.

جیم گوسلا – بینش‌های تازه از تعدیل‌کننده‌های ژنتیکیِ زمان شروع HD

نشست بعدازظهر امروز (و پایانی) بر ژنتیک انسانی و نشانگرهای زیستی تمرکز خواهد داشت. سخنرانان درباره ژنتیکِ پشتِ زمان شروع علائم و چیزهایی که می‌توانیم اندازه‌گیری کنیم تا HD را ردیابی کنیم و بفهمیم آیا داروها اثر می‌کنند یا نه صحبت خواهند کرد.

اولین سخنران ما جیم گوسلا از دانشکده پزشکی هاروارد/MGH است. او نقش مهمی در کشف ژن HD داشت و اشاره می‌کند هیچ‌یک از این کارها بدون افراد بسیاری از خانواده‌های HD که خون و بافت مغز اهدا کرده‌اند ممکن نبود.

جیم ما را به یاد مطالعات همبستگی در سراسر ژنوم (GWAS) می‌اندازد که به شناسایی تغییرات ژنتیکی بسیار کوچکی کمک کردند که می‌توانند زمان شروع علائم HD را جلو بیندازند یا به تأخیر بیندازند. حدود نیمی از آن ژن‌ها به ترمیم DNA مربوط‌اند و نیم دیگر کارکردهای کاملاً متفاوتی دارند.

مطالعات GWAS و سایر کشفیات مرتبط با طول تکرار CAG و اینکه چگونه ممکن است بیماری را پیش ببرد، به نظریه‌های کنونی درباره نقش ناپایداری سوماتیک در HD منجر شده است. این کشفیات مستقیماً به ایده‌هایی انجامیده‌اند که امروز به سمت کارآزمایی‌های بالینی در حال پیشروی‌اند.

دیروز شنیدیم که ۱۵۰ CAG ممکن است آستانه‌ای برای از دست رفتن نورون‌ها در HD باشد، اما جیم مطرح می‌کند که از دست رفتن کارکرد در مدارها، پیش از مرگ سلولی، نیز بسیار مهم است که مطالعه شود و با درمان‌ها به آن پرداخته شود.

او اشاره می‌کند بسیاری از تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی که گروه او و دیگران کشف کرده‌اند می‌توانند بر نرخ گسترش تکرار CAG، آستانه سمیت، آسیبی که درون سلول‌ها رخ می‌دهد، یا آسیبی که در مدارها هنگام بیمار شدن یا از دست رفتن سلول‌ها رخ می‌دهد اثر بگذارند.

او چند روایت کوتاه از آزمایشگاهش به اشتراک می‌گذارد؛ داستان‌های تجربی‌ای که امیدوار است به پاسخ‌هایی برای پرسش‌های حوزه HD منجر شوند.

یکی از پرسش‌هایی که جیم می‌خواهد مطرح کند درباره زمان‌بندی تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی است. وقتی انسان‌ها و بافت انسانی را تحلیل می‌کنیم، در واقع به یک عکس لحظه‌ای از یک بازه زمانی در مسیر HD یک فرد نگاه می‌کنیم. مقایسه آماری افراد با سن‌ها و مراحل متفاوت HD می‌تواند به‌ویژه دشوار باشد.

آزمایشگاه جیم آمارهای نوینی توسعه داده است که کمک می‌کند از داده‌های انسانیِ موجود بیشترین بهره را ببریم؛ گروه‌ها و سن‌ها را به شکلی هم‌تراز می‌کند که می‌تواند تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی جدیدی را شناسایی کند که در مراحل زودتر یا دیرتر بیماری، یا در جمعیت‌های خاصی از سلول‌های مغزی، مرتبط‌تر هستند.

پرسش دوم آزمایشگاه او این است که چگونه تغییرات بسیار کوچک در خودِ ژن هانتینگتین می‌تواند سن شروع علائم HD را تغییر دهد. با به‌کارگیری تحلیل‌های پیشرفته، آن‌ها جهش‌های ژنتیکی نادری پیدا می‌کنند که تغییراتی در علائم خاص ایجاد می‌کنند؛ مثلاً در حرکت یا تفکر.

با تکیه بر انبوهی از داده‌های ژنتیک انسانی، آن‌ها می‌توانند زیرجمعیت‌هایی از افراد مبتلا به HD را شناسایی کنند (برای مثال افراد با تبار اروپایی) که تعدیل‌کننده‌های مشخصی دارند که یا تغییرات حرکتی یا پردازش شناختی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. برای توسعه داروهایی که می‌خواهند جنبه‌های مشخصی از HD را هدف بگیرند، بسیار جالب است.

پرسش سوم آزمایشگاه جیم این است که آیا یک تعدیل‌کننده ژنتیکی می‌تواند بر دیگری اثر بگذارد یا نه. ترکیب دو تغییر ژنتیکی بسیار کوچک می‌تواند اثرات چندبرابری بر سن بروز علائم داشته باشد، یا پیامدهایی کاملاً متفاوت از اثر هر تغییر به‌تنهایی ایجاد کند.

جیم درباره ضرورت بررسی ترکیب‌های مختلف تعدیل‌کننده‌ها صحبت می‌کند، چون پژوهشگران نمی‌توانند کارکرد ترکیب‌ها را صرفاً بر اساس کاری که هرکدام به‌تنهایی انجام می‌دهد استنباط کنند. معمایی پیچیده برای باز کردن گره‌ها!

پرسش دیگری که او می‌تواند مطرح کند این است که آیا می‌توانیم تعدیل‌کننده‌های ژنتیکی جدیدی را در افرادی شناسایی کنیم که یک تعدیل‌کننده دارند که انتظار می‌رود سن شروع را تغییر دهد، اما این اتفاق نمی‌افتد. بررسی «دورافتاده‌ها» (outliers) — افرادی که مطابق منحنی‌های آماریِ مورد انتظار نیستند — می‌تواند مسیرهای جدید بالقوه و اهداف دارویی را آشکار کند.

برای مثال، می‌دانیم جهش‌ها در ژنی به نام PMS1 معمولاً باعث شروع بسیار زودتر HD می‌شوند، اما نه همیشه. در آن افراد می‌توان روش‌های آماری بیشتری به کار برد تا فهمید چرا، و این را به ژن‌های اضافی برای بررسی ربط داد؛ یکی از آن‌ها (BRCA2) در سرطان پستان هم دیده می‌شود!

جیم تأکید می‌کند بخش زیادی از این داده‌ها بسیار جدید است و نیاز دارد گسترش پیدا کند. ما دوست داریم وقتی دانشمندان کارهای در حال انجام را به اشتراک می‌گذارند تا دیگران بتوانند وارد شوند و آزمایش‌ها و مدل‌سازی‌های بیشتری انجام دهند و برای تأیید پیش بروند!

چینگ‌چین سرنا لی و سحر گلفمن – کاوش داده‌های کل ژنوم برای سرنخ‌های ترمیم DNA

بعدی، یک سخنرانی دو نفره: چینگ‌چین سرنا لی از CHDI و سحر گلفمن از Regeneron Genetics Center درباره تحلیل توالی‌یابی کل ژنوم صحبت خواهند کرد؛ یعنی خواندن همه حروف در کُد DNA، از جمله تغییرات ژنتیکی در ژن‌های ترمیم DNA.

CHDI مطالعه جهانی Enroll-HD را اجرا می‌کند که افراد مبتلا به HD را در طول زمان دنبال می‌کند و همچنین نمونه‌هایی از خون و مایع نخاعی (در زیرمطالعه HDClarity) جمع‌آوری می‌کند.

این مطالعات ارزشمند حجم عظیمی از داده جمع‌آوری کرده‌اند که اکنون به دانشمندان سراسر جهان اجازه می‌دهد اطلاعات ژنتیکی دقیق را با اطلاعات بالینی دقیق به‌طور نزدیک مقایسه کنند.

پژوهشگران اکنون می‌توانند بپرسند «نقاط عطف» بسیار مشخصی مانند رسیدن به سطح معینی از اختلال حرکتی یا علائم شناختی چگونه با تغییرات ژنتیکی مشخص مرتبط است.

Regeneron Genetics Center روی تأیید داده‌های GWAS و رفتن به عمق بیشتر کار کرده است. به‌طور خاص، آن‌ها داده‌های تغییرات ژنتیکی بسیار نادر را بررسی می‌کنند؛ تغییراتی که فقط در درصد بسیار کمی از جمعیت رخ می‌دهد، تا اثرشان را بر سنی که علائم HD ظاهر می‌شود درک کنند.

این کار از نظر تاریخی دشوار بوده است، به‌ویژه در بیماری‌ای که خودش نادر است، اما ترکیبی از آمار، توان محاسباتی، سرنخ‌هایی از مطالعات پیشین HD و انبوهی از شرکت‌کنندگان مشتاقِ HD به آن‌ها اجازه می‌دهد بررسی کنند چگونه تغییرات ژنتیکی خاص احتمالاً بر مراحل زودتر و دیرتر HD اثر می‌گذارند.

آن‌ها همچنین «اگزوزوم‌ها» را مطالعه می‌کنند که می‌توانید آن‌ها را مانند حباب‌هایی تصور کنید که اطلاعات ژنتیکی را حمل می‌کنند. این‌ها توسط انواع مختلف سلول‌ها ساخته و آزاد می‌شوند و به‌طور فزاینده‌ای به‌عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه بررسی می‌شوند.

جمع‌بندی این آمار و ژنتیک پیچیده این است که ابزارهای ما هر روز قدرتمندتر می‌شوند و به دانشمندان HD اجازه می‌دهند عمیق‌تر به رابطه میان ژن‌ها و علائمی که در کلینیک مشاهده می‌شود نفوذ کنند.

این سخنرانی‌ها همچنین یادآوری مهمی از سهم جامعه HD در پیشبرد پژوهش‌های HD بود. بدون مشارکت خانواده‌های HD در مطالعات GWAS و کارآزمایی‌هایی مانند Enroll-HD و HD-Clarity، آنچه از چند سخنرانی اخیر می‌دانیم ممکن نبود. سپاسگزاریم!

ایوان آیشلر – تغییرات ساختاری و خطر ژنتیکی پنهان

سخنرانی بعدی از ایوان آیشلر از دانشگاه واشینگتن است. او پژوهشگر HD نیست، اما تغییرات ساختاری در ژن‌ها را مطالعه می‌کند؛ تغییرات بزرگی مانند حذف‌ها و جایگزینی‌های تعداد زیادی حرف، در مقابل تغییرات تک‌حرفی که دیگر سخنرانان به آن اشاره می‌کردند.

این تغییرات بزرگ (۵۰+ حرف) بسیار نادر هستند. ایوان اشاره می‌کند بسیاری از فناوری‌هایی که پژوهشگران HD برای ثبت تغییرات تک‌حرفی استفاده می‌کنند، تغییرات واقعاً بزرگ را از دست می‌دهند. البته خبر خوب این است که فناوری‌های توالی‌یابی بهتری توسعه یافته‌اند که این کار را بهتر انجام می‌دهند.

آزمایشگاه ایوان در پر کردن شکاف‌های پروژه قدیمی ژنوم انسان نقش داشت. اکنون به نقطه‌ای رسیده‌ایم که اگر زمان و منابع کافی داشته باشید، می‌توانید ۹۹.۹٪ ژنوم را تحلیل کنید و این عدد همچنان در حال افزایش است.

گروه او اخیراً یک جهش تکراری سه‌تایی CGG را مشخص کرده است که باعث بیماری نادری به نام سندرم Baratela Scott می‌شود. این فقط یک نمونه است از اینکه فناوری او چگونه می‌تواند برای تحلیل فردمحور ژنوم انسان با هدف تشخیص‌های فوق‌نادر به کار رود.

آن‌ها همچنین تاریخ تکاملی را با استفاده از ماده ژنتیکیِ نخستی‌های غیرانسانی مانند گوریل‌ها، گیبون‌ها و ماکاک‌ها بررسی می‌کنند. هدف کلی آن‌ها استفاده از ماده ژنتیکی متنوعِ حیوانی و انسانی برای درک بهتر غنای تنوع انسانی و اینکه چگونه بیماری را پیش می‌برد است.

آن‌ها می‌توانند با استفاده از این حجم عظیم داده، دید کلان‌تری بگیرند و به واریانت‌های ساختاری (تغییرات ژنتیکی بزرگ) نگاه کنند و اینکه چگونه بر اساس جغرافیا و پیشینه نژادی متفاوت‌اند. درصد بزرگی از تغییرات ژنتیکی از نوع بزرگ هستند؛ مانند حذف‌ها و گسترش‌ها (مثل آنچه در HD می‌بینیم).

او می‌تواند با استفاده از داده‌های دقیق توالی‌یابی به عقب برگردد و تکرارهای ژنتیکی را شناسایی کند که عوامل خطر برای بیماری‌های شایعی مانند نارسایی قلبی هستند؛ که سپس می‌تواند توضیحات زیستی و اهداف درمانی جدید ارائه دهد.

یکی از منابع داده او برنامه پژوهشی مستقر در آمریکا به نام All of Us است که تلاش کرد گروهی بسیار متنوع از آمریکایی‌ها را برای ژنتیک فراگیر و پژوهش سوابق پزشکی جذب کند. پژوهشگران به دنبال تنوع در گروه‌های نژادی، اجتماعی-اقتصادی، جغرافیایی و بیماری‌های نادر بودند.

تحلیل‌های ایوان نشان داد برخی افراد تکرارهای CAG در محدوده HD (۴۰+) دارند، اما علائم ندارند و سابقه خانوادگی HD هم ندارند. شاید جالب باشد بررسی کنیم چرا این افراد تا این حد در برابر علائم مقاوم‌اند!

او همچنین می‌تواند با استفاده از این روش‌های جدید توالی‌یابی ژنوم، انواع جدیدی از تکرارهای سه‌تایی را کشف کند و واریانت‌های ساختاری جدیدی را استنباط کند؛ تغییرات ژنتیکی بزرگ و ناشناخته‌ای که ممکن است باعث بیماری‌های نادر یا شایع در جمعیت‌های خاص شوند.

همه این‌ها ممکن شده چون روش‌های جدید توالی‌یابی ژنتیکی می‌توانند چیزهایی را ثبت کنند که قبلاً از دست می‌رفتند!

پائولو بوزر – یک آزمون برای ردیابی گسترش سوماتیک در سلول‌های زنده

سخنران بعدی پائولو بوزر از CHDI است. او کارهایی را که با چند همکار روی یک آزمون جدید انجام داده به اشتراک می‌گذارد؛ آزمونی که می‌تواند به مطالعه گسترش سوماتیک در HD کمک کند.

در حالی که گسترش سوماتیک موضوع داغی در پژوهش‌های HD بوده است، پائولو اشاره می‌کند چند گلوگاه در پیشبرد این یافته به سمت توسعه دارو وجود دارد.

بخش زیادی از درک ما از گسترش سوماتیک از نمونه‌های مغزی پس از مرگ به دست آمده است. اما در یک کارآزمایی بالینی نمی‌توانیم نمونه مغز بگیریم تا ببینیم آیا دارو می‌تواند گسترش سوماتیک را تغییر دهد یا نه! به راه‌هایی نیاز داریم تا ناپایداری سوماتیک را در موجودات زنده پایش کنیم، ترجیحاً نه خیلی تهاجمی.

عدم‌تطابق‌ها، یعنی همان حباب‌زدگی‌های DNA که اغلب با CAGهای گسترش‌یافته رخ می‌دهند، با حروف جدید DNA ترمیم می‌شوند تا شکاف‌هایی را که ایجاد کرده‌اند پر کنند. پائولو پیشنهاد می‌کند می‌توانیم با جست‌وجوی این DNA تازه‌سنتزشده در سلول، گسترش سوماتیک را استنباط کنیم.

در یک آزمایش اثبات مفهوم، دانشمندان نوع ویژه‌ای از حرف DNA را به نورون‌ها می‌دهند به نام EdU (با تلفظ E-D-U) که می‌توانند اندازه‌گیری‌اش کنند، چون برای پر کردن این شکاف‌ها در حباب‌های گسترش در ژن HTT استفاده می‌شود.

این آزمایش موفقیت‌آمیز بود! آن‌ها EdU را دیدند، اما فقط در ژن HTTِ سلول‌هایی که مدل HD بودند، نه در سلول‌های سالم. سیگنال در مدل‌های سلولی HD با تعداد CAGهای طولانی‌تر و طولانی‌تر واضح‌تر شد.

آن‌ها همچنین بررسی کردند EdU در جریان ترمیم در کجای دیگر ژنوم اضافه شده است. آن‌ها سیگنال خوبی در نقاط داغ ترمیم پیدا کردند که نشان می‌دهد این رویکرد جدید خوب کار می‌کند. پائولو و تیمش اکنون مطمئن‌اند می‌توانند ببینند ترمیم کجا رخ می‌دهد و بنابراین استنباط کنند گسترش کجا اتفاق افتاده است.

سپس بررسی کردند اگر اجزای مختلف ماشین‌آلات ترمیم DNA مانند MSH2، MSH3، MSH6 و PMS1 (که همگی می‌دانیم بر سن شروع علائم HD اثر می‌گذارند) مسدود شوند، این سیگنال EdU چگونه تغییر می‌کند. سیگنال ترمیم ژن HTT با مسدود کردن این ژن‌ها تحت تأثیر قرار گرفت، اما سایر نقاط داغ ترمیم تحت تأثیر نبودند.

این یک روش جدید و جالب برای اندازه‌گیری ترمیم آسیب DNA است. یکی از نکات کلیدی این است که رویدادهای ترمیم موفق بسیار بیشتر از رویدادهایی هستند که در آن‌ها ترمیم به خطا می‌رود و باعث طولانی شدن تکرارهای CAG می‌شود. خوب است بدانیم زیست‌شناسی بیشترِ اوقات درست کار می‌کند!

آن‌ها همچنین با آزمایشگاه ورونیکا بریتو همکاری کردند که پیش‌تر در همین کنفرانس سخنرانی داشت. این سامانه در مدل‌های آزمایشگاه او هم کار کرد؛ آن‌ها توانستند ترمیم را در برخی سلول‌های خونی ببینند. این نشان می‌دهد نمونه‌های خون از افراد مبتلا به HD می‌تواند برای ردیابی گسترش سوماتیک استفاده شود.

کلودیا لانگنبرگ – چنداُمیکس و هوش مصنوعی برای سلامت دقیق در HD

سخنرانی بعدی از کلودیا لاندنبرگ است که در هر دو شهر لندن و برلین سمت‌هایی دارد. کار او از داده‌های بزرگ‌مقیاس در سطح مولکولی و بالینی استفاده می‌کند تا اثرات ژنتیک بر سلول‌ها و اندام‌ها را در بیماری‌های مختلف درک کند.

کلودیا تأکید می‌کند ابزارهای جدید به ما اجازه می‌دهند ژنتیک را با سنجه‌های سلامت انسانی و علائم در مقیاسی بزرگ و مانند هیچ‌وقت قبل پیوند دهیم. این می‌تواند به تشخیص بیماری‌ها و پیش‌بینی مسیر آن‌ها کمک کند.

علم در حدود ۱۰ سال گذشته در مرحله «کلان‌داده» بوده است؛ چیزی که در علم به آن «اُمیکس» می‌گویند. ما حجم عظیمی از داده داریم که دانشمندان باهوشی مثل کلودیا با ابزارهای محاسباتی جالب آن‌ها را زیرورو می‌کنند تا روندها و الگوهایی پیدا کنند که می‌تواند به درک بهتر بیماری‌ها کمک کند و شاید به توسعه داروهای جدید منجر شود.

یکی از بزرگ‌ترین و بهترین پایگاه‌های داده برای مطالعه ارتباط ژن و سلامت، UK Biobank است. شرکت‌های بزرگ داروسازی و دانشمندان دانشگاهی داده‌ها را تحلیل کرده‌اند تا پیوندها را پیدا کنند. مشکل این است که زیست‌شناسی فوق‌العاده پیچیده است، بنابراین روندها به‌سادگی پیدا نمی‌شوند.

کلودیا یک مجموعه‌داده عظیم به ما نشان می‌دهد که در آن بیشتر بیماری‌ها در امضاهای پروتئینی خود سیگنال‌هایی ندارند که به‌طور قوی با بیماری همگام باشد؛ این ناامیدکننده است، اما مجموعه‌داده‌های دیگری هم برای بررسی وجود دارد.

به جای اینکه پروتئین‌ها را جداگانه در نظر بگیرند، آن‌ها به انواع خوانش‌ها نگاه می‌کنند؛ ژنتیک، پروتئومیکس و داده‌های دیگر، همه در کنار هم. به این رویکرد «چنداُمیکس» گفته می‌شود. با استفاده از ابزارهای هوش مصنوعی، آن‌ها می‌توانند روندها و الگوهایی را بیرون بکشند که با رویکردهای آماری معمول قابل مشاهده نیستند.

کلودیا و تیم قدرتمندش تحلیل خود را به کار گرفته‌اند تا ببینند تا چه اندازه می‌توانند صرفاً بر اساس امضاهای داده‌ای، بیماری‌های مختلف را پیش‌بینی کنند. آن‌ها در مورد مولتیپل میلوما، نوعی سرطان خون، موفق بوده‌اند و رویکردشان را به بیماری‌های دیگر، از جمله HD، گسترش می‌دهند.

این نوع تحلیل فقط به لطف ده‌ها هزار نفری ممکن شده است که در تلاش‌های گردآوری داده مشارکت می‌کنند. با این حال، این پایگاه‌های داده عمدتاً تحت سلطه افراد با تبار اروپایی هستند؛ یعنی ممکن است این روندها برای افراد با پیشینه‌های دیگر صدق نکند.

برای غلبه بر این چالش، تلاش‌هایی در جریان است تا با مشارکت افرادی از سراسر جهان، این پایگاه‌های داده متنوع‌تر شوند. امیدواریم این یعنی از این پس، پژوهش درباره ارتباط ژن و سلامت بتواند فراگیرتر باشد.

کلودیا رویکردی از پایین به بالا را به کار گرفته است تا مشاهدات علامتیِ بسیار نادر را به علل ژنتیکی جدید پیوند دهد. او همچنین فراتحلیل‌هایی را به کار می‌گیرد که یافته‌های چندین مطالعه را با هم ترکیب می‌کنند تا مجموعه‌ای حتی غنی‌تر از «کلان‌داده» فراهم شود.

و جلسه هم به پایان رسید! مثل همیشه، از تازگی و تنوع ایده‌هایی که ما را به درمان‌های HD نزدیک‌تر می‌کنند شگفت‌زده‌ایم. مقاله‌های جمع‌بندی در ادامه منتشر می‌شوند؛ پس همراه ما بمانید!