کنفرانس درمان‌های بیماری هانتینگتون ۲۰۲۶ – روز دوم

درود از روز دوم کنفرانس درمان‌های HD به میزبانی CHDI! HDBuzz همچنان خلاصه‌ای از سخنرانی‌های هیجان‌انگیز دانشمندان حوزه HD را که از سراسر جهان در پالم اسپرینگز گرد هم آمده‌اند ارائه می‌کند. نشست‌های امروز بر پژوهش‌هایی متمرکز بود که می‌کوشند بفهمند چه چیزی بیماری هانتینگتون (HD) را پیش می‌برد؛ با بهره‌گیری از ابزارها و فناوری‌های تازه برای بررسی تغییرات مولکولی دقیق که در طول سیر HD رخ می‌دهد. سخنرانان درباره راه‌های نو برای نگاه کردن به حجم زیادی از داده‌ها و روش‌هایی صحبت کردند که به ما اجازه می‌دهند عمیق‌تر وارد ژنتیک و زیست‌شناسی شویم.

گشودن گره‌های زیست‌شناسی HD

نَت هاینتز – اینکه اپی‌ژنتیک چگونه کلیدهای روشن/خاموش ژنتیکی و گسترش سوماتیک را کنترل می‌کند

نخست نوبت نَت هاینتز از دانشگاه راکفلر در نیویورک بود. تیم پژوهشی او بر درک جزئیات گسترش سوماتیک متمرکز بوده است؛ فرایندی که در آن تعداد CAG در ژن HTT در برخی انواع سلول‌ها با بالا رفتن سن افراد مبتلا به HD طولانی‌تر می‌شود.

تیم نَت مغز افرادی را مطالعه می‌کند که بر اثر HD درگذشته‌اند. پیش‌تر، تیم او داده‌هایی ارائه کرده بود که نشان می‌داد گسترش سوماتیک به‌طور ویژه در سلول‌هایی رخ می‌دهد که بیمار می‌شوند. با این حال، نکته عجیب این است که آن‌ها گسترش را در سلول‌های دیگری هم می‌بینند که نسبتاً سالم باقی می‌مانند.

این موضوع گیج‌کننده است، چون نشان می‌دهد گسترش سوماتیک شاید دلیل اصلی بیمار شدن سلول‌ها در HD نباشد. زیست‌شناسی پیچیده است، بنابراین مدل‌های ساده ما از نحوه کارکرد چیزها همیشه وقتی داده‌های واقعی از افراد مبتلا به HD را بررسی می‌کنیم، درست از آب درنمی‌آیند.

اکنون تیم او بررسی می‌کند که اپی‌ژنتیک چگونه ممکن است بر گسترش سوماتیک اثر بگذارد. اپی‌ژنتیک تا حدی شبیه اتاق کنترل ماده ژنتیکی ما است و کمک می‌کند تعیین شود کدام ژن‌ها روشن یا خاموش باشند، در کدام سلول‌ها، در چه زمان‌هایی، و تحت چه شرایط یا استرس‌هایی.

یکی از مشاهداتی که داشته‌اند این است که ماشین ترمیم DNA یعنی MutS​​​​​​Beta(β)، که بعدازظهر روز اول درباره‌اش شنیدیم، به نظر می‌رسد در انواع سلولی‌ای که گسترش سوماتیک بیشتری دارند، در سطوح بالاتری یافت می‌شود؛ صرف‌نظر از اینکه سلول‌ها در نتیجه HD می‌میرند یا نه.

تیم نَت اکنون سراغ ژن‌های دیگری رفته است که کلیدهای روشن/خاموش آن‌ها با درجات مختلف گسترش سوماتیک تغییر می‌کند. این می‌تواند به شناسایی ژن‌هایی کمک کند که گسترش سوماتیک را پیش می‌برند و شاید توضیح دهد چرا برخی سلول‌ها بیمار می‌شوند در حالی که برخی دیگر وضعیت بهتری دارند.

کنترل اپی‌ژنتیکیِ روشن یا خاموش بودن ژن‌ها می‌تواند از طریق تزئینات شیمیاییِ خودِ DNA رخ دهد. این تزئینات همچنین می‌توانند روی هیستون‌ها هم ایجاد شوند؛ پروتئین‌هایی که مثل قرقره نخ عمل می‌کنند و DNA را در هسته می‌پیچند تا ایمن و فشرده بماند. تیم نَت این تغییرات شیمیایی را در سامانه‌های مختلف HD نقشه‌برداری می‌کند.

درک اینکه این ژن‌ها چگونه روشن یا خاموش می‌شوند می‌تواند سرنخ‌هایی درباره چگونگی کنترل عمدی آن‌ها به ما بدهد. امید این است که بتوانیم ژن‌هایی را که باعث گسترش سوماتیکِ آسیب‌زا می‌شوند خاموش کنیم، یا ژن‌هایی را که از آن جلوگیری می‌کنند روشن کنیم.

تمرکز کلیدی دیگر برای تیم نَت این است که بفهمند چرا پروتئین HTT گسترش‌یافته در برخی بخش‌های مغز سمی است اما برای سایر بافت‌ها یا اندام‌ها نه چندان. فردی که ژن HD را حمل می‌کند، در تمام سلول‌های بدنش و در تمام طول عمر، HTT گسترش‌یافته تولید می‌کند؛ پس چرا این موضوع این‌قدر روی مغز اثر می‌گذارد و معمولاً فقط در سنین بالاتر؟

به نظر می‌رسد برخی از کلیدهایی که ژن‌ها را روشن یا خاموش می‌کنند، خودشان در سلول‌های دارای ژن HTT گسترش‌یافته به شکل متفاوتی کنترل می‌شوند. تیم فکر می‌کند این ناشی از تزئینات شیمیایی متفاوت روی DNA است که مشاهده کرده‌اند.

انواع تحلیل‌های جذاب کامپیوتری وجود دارد که می‌توانند واقعاً در این مجموعه‌داده‌های بسیار غنی عمیق شوند و بینش تازه‌ای درباره عوامل محرک HD فراهم کنند. نَت به کاری از آزمایشگاه کریستیا در پرینستون اشاره می‌کند که نشان می‌دهد خودِ HTT با پروتئین‌هایی همراه است که ممکن است بر فرایندهای تنظیم‌کننده سطح ژن‌ها اثر بگذارند.

یکی از محرک‌های این فرایند MED15 است؛ پروتئینی که توسط ژنی کد می‌شود که پیش‌تر نشان داده شده بر زمان بروز علائم HD اثر می‌گذارد. هم‌زمان، به نظر می‌رسد تغییرات تزئینات شیمیایی DNA نیز اثر بزرگی دارند.

از آنجا که او تغییراتی را در اصلاحات شیمیایی DNA در سلول‌های مشخص، به‌ویژه آسیب‌پذیرترین‌ها، می‌بیند، نَت این ایده‌ها را به عنوان یک مدل تازه برای اینکه HD چگونه ممکن است پیش برود پیشنهاد می‌کند.

این بینش‌های مولکولیِ دقیق درباره اینکه چه چیزی ممکن است در افراد محرک HD باشد، فقط به لطف اهدای سخاوتمندانه و ایثارگرانه مغز از سوی افرادی که درگذشته‌اند ممکن شده است. این‌ها منابعی بی‌بدیل برای پژوهشگران، مانند نَت، هستند تا بتوانند دقیقاً باز کنند HD چگونه ممکن است عمل کند.

استیو مک‌کارول – یک ساعت تیک‌تاک‌کننده DNA

سخنران بعدی استیو مک‌کارول از دانشکده پزشکی هاروارد است. تیم استیو نیز به درک گسترش سوماتیک در بافت مغزی انسان در HD علاقه‌مند است. آن‌ها می‌کوشند «ماشه‌ای» را پیدا کنند که بتواند به آبشار رویدادهای آسیب‌زا و پایین‌دستی منجر شود؛ رویدادهایی که در نهایت باعث از دست رفتن نورون‌ها می‌شوند.

استیو توضیح می‌دهد که چگونه طول CAG را در سلول‌های منفردِ مغزهای اهداشده بررسی کردند و دریافتند وقتی CAGها از یک طول مشخص فراتر می‌روند، تغییرات در روشن یا خاموش شدن ژن‌ها بسیار شدید می‌شود.

استیو پیش‌تر یک آستانه ۱۵۰ CAG را پیشنهاد کرده بود؛ نقطه‌ای که از آن به بعد به نظر می‌رسد اوضاع واقعاً به هم می‌ریزد و سلول‌های مغزی در HD دیگر خوب کار نمی‌کنند. آن‌ها این را مدل «ساعت تیک‌تاک‌کننده DNA» می‌نامند؛ مدلی که وقتی ۳ سال پیش نخستین بار در همین نشست مطرح شد، بسیار بحث‌برانگیز بود!

ارائه ایده‌ها یا مدل‌های بحث‌برانگیز در واقع بخش مهمی از فرایند علمی است و خوش‌شانسیم که افراد بسیار باهوش با دیدگاه‌های متفاوت روی حل چالش‌های پژوهشی HD کار می‌کنند. دانشمندان عاشق بحث و اختلاف‌نظرند—راه رسیدن به اجماع همین است!

در این مدل، تیم استیو فازهای متفاوتی از HD را تعریف می‌کند که به نظرشان بهترین توضیح برای داده‌ها و مشاهدات حاصل از مطالعه مغزهای HD است. آن‌ها فکر می‌کنند گسترش‌ها ابتدا آهسته شروع می‌شوند و سپس با اضافه شدن تکرارهای بیشتر CAG به‌سرعت افزایش می‌یابند.

این مدل‌ها و خط‌زمان‌ها می‌تواند به دانشمندان کمک کند نظریه‌هایی درباره پیشرفت HD را روی نقشه بیاورند. همچنین می‌تواند به تصمیم‌های بالینیِ آینده درباره اینکه کدام مداخله‌ها در کدام بازه زمانی بهترین اثر را دارند، جهت بدهد.

با اینکه استریاتوم (در مرکز مغز) ناحیه‌ای است که در HD بیشترین آسیب را می‌بیند، ناحیه دیگری به نام کورتکس (بخش بیرونی و چین‌خورده) نیز درگیر می‌شود. تیم استیو می‌پرسد آیا گسترش سوماتیک در نواحی مختلف مغز اثرات یکسانی دارد یا نه.

تیم استیو بسیار ریزبینانه وارد جزئیات می‌شود؛ نه فقط درباره مکان سؤال می‌پرسند، بلکه دقیقاً درباره اینکه کدام انواع سلولی تحت تأثیر قرار می‌گیرند—آن‌ها داده‌های بسیار زیادی جمع‌آوری کرده‌اند! او می‌بیند که سلول‌های مختلف ظاهراً مسیرهای بسیار متفاوتی را در HD طی می‌کنند و درجات متفاوتی از گسترش سوماتیک دارند.

مدلی که بر پایه همه این داده‌ها ساخته‌اند نشان می‌دهد نورون‌ها ابتدا گسترش بسیار آهسته‌ای را تجربه می‌کنند، سپس شتاب می‌گیرد و بعد اوضاع برای این نورون‌ها شروع به بد شدن می‌کند. پس از ورود به این فاز سمی، گسترش سوماتیک می‌تواند سپس به‌صورت فوق‌العاده شتاب بگیرد.

در این مرحله، سلول‌ها بسیار بیمار می‌شوند چون ژن‌هایی که باید روشن باشند خاموش می‌شوند و آن‌هایی که باید خاموش باشند روشن. این باعث می‌شود سلول‌ها «هویت» خود را از دست بدهند؛ یعنی ژن‌هایی که آن‌ها را به نوع سلولیِ منحصر‌به‌فردشان تبدیل می‌کند. وقتی آن تغییرات عظیم رخ می‌دهد، سلول‌ها نمی‌توانند زنده بمانند.

با این حال، این مدل هم بی‌اشکال نیست. یکی از مشکلات این است که افرادی با یک شکل نادر از ژن HTT، که در آن کُد حروف DNA فاقد یک وقفه در تکرار است، تا ۱۰ سال زودتر از چیزی که پیش‌بینی می‌شود دچار شروع علائم می‌شوند.

هرچند نادر است، تغییرات بسیار کوچک در کُد ژنتیکی درون ژن HTT می‌تواند بر اینکه یک فرد گسترش سوماتیک بیشتر یا کمتری نشان دهد اثر بگذارد.

تیم استیو پرسید شاید سمیّت در افرادی با این نوع ژن HTT زودتر اتفاق بیفتد. یا شاید کلیدهای ژنی به شکل متفاوتی روشن/خاموش شوند، یا شاید گسترش سوماتیک همان مسیر را دنبال نکند. اما چیز زیادی پیدا نکردند که داده‌ها را قابل تفسیر کند.

حجم عظیم داده‌ها به آن‌ها اجازه می‌دهد یافته‌ها و پرسش‌های دیگری را هم پیگیری کنند؛ مثل اینکه تکرار CAG چگونه با بخش‌های دیگر DNA درون ژن HTT همراه می‌شود. این نوع مجموعه‌داده‌های بزرگ از افرادی که HD داشته‌اند، برای تولید ایده‌هایی که ما را به درمان‌ها نزدیک‌تر می‌کند، بی‌قیمت است.

بوگدان بینتو – میکروسکوپی قدرتمند برای دیدن کلیدهای روشن/خاموش ژنتیکی

آخرین سخنرانی صبح مربوط به بوگدان بینتو از دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو بود. بوگدان صحبت را با این شروع کرد که چقدر از ساختن میکروسکوپ‌ها لذت می‌برد!

این دستگاه‌ها به دانشمندان اجازه می‌دهند با مشاهده برش‌هایی از مغز، دقیقاً ببینند کدام ژن‌ها در سلول‌های مشخص روشن هستند. به این کار «ترنسکریپتومیکس فضایی» گفته می‌شود؛ اصطلاحی شیک برای ساختن نقشه‌ای بصری از ترنسکریپتوم (کل محتوای ژن‌هایی که به پیام‌های RNA تبدیل می‌شوند).

اغلب، داده‌های مربوط به مغز از سلول‌هایی به دست می‌آید که از هم پاشیده شده‌اند و از ساختارهای بافتی‌ای که می‌سازند جدا شده‌اند. اما بوگدان می‌تواند ساختارهای مغزی را حفظ کند و هنگام جمع‌آوری مجموعه‌داده‌های بسیار غنی‌تر با اطلاعات و جزئیات بیشتر، دقیقاً ببیند هر چیز در لایه‌های مختلف کجا رخ می‌دهد.

با استفاده از میکروسکوپ‌های سفارشی‌ای که می‌سازد، بوگدان می‌تواند بررسی کند پروتئین HTT چگونه در مغز توده‌های سمی تشکیل می‌دهد و آن را با جزئیات گسترش سوماتیک و اینکه کدام ژن‌ها روشن و خاموش‌اند هم‌پوشانی دهد؛ همه روی یک نقشه دقیق.

تیم بوگدان می‌تواند از این اطلاعات استفاده کند تا مشخص کند کدام سلول‌ها در مغزِ مبتلا به HD نسبت به مغزهای اهداشده از افراد بدون HD از دست رفته‌اند. بوگدان و تیمش می‌توانند با پلتفرم خود دقیقاً بررسی کنند کدام انواع سلولی و کدام لایه‌های مغز بیشترین آسیب را می‌بینند—واقعاً جالب است!

سپس تلاش کردند بفهمند چرا برخی سلول‌ها تحت تأثیر قرار می‌گیرند اما برخی دیگر نه. آیا ممکن است به سطح خودِ ژن HTT مربوط باشد؟ هرچند این توضیح کاملاً منطقی به نظر می‌رسید، اما زیست‌شناسی به‌ندرت این‌قدر ساده است. سلول‌های بیمار با سطح هانتینگتین یا با میزان توده‌های سمی پروتئین HTT همخوانی نداشتند.

تیم بوگدان راهی پیدا کرده است تا تعداد CAG در ژن HTT را در سلول‌های منفرد به‌صورت تقریبی برآورد کند و آن را به موقعیت هر سلول در مغز نگاشت کند—باورکردنی نیست! این کار به آن‌ها اجازه می‌دهد گسترش سوماتیک را در سلول‌های تک‌به‌تک با ردیابی اینکه کدام سلول‌ها گسترش می‌یابند و دقیقاً کجا هستند، تطبیق دهند.

آن‌ها دریافتند گسترش‌های بزرگ‌تر CAG در بیمارترین سلول‌های مغزیِ مبتلا به HD دیده می‌شود. این گسترش‌های بزرگ همچنین با توده‌های بیشتر پروتئین HTT در سلول‌ها هم همراه بود. با این حال، برخلاف این، سلول‌هایی که شدیدترین گسترش‌ها را داشتند ظاهراً سطح کاهش‌یافته توده‌ها را نشان می‌دادند. هرچند کمی گیج‌کننده است، اما به نظر می‌رسد این موضوع به نقش کلیدی گسترش‌های CAG در سلامت سلول‌های مغزی اشاره دارد.

بوگدان همچنین به این علاقه‌مند است که دستکاری ماشین ترمیم DNA چگونه ممکن است به سلول‌های مغزی در HD کمک کند یا به آن‌ها آسیب بزند. شرکت‌های زیادی به دنبال هدف قرار دادن ترمیم DNA هستند، بنابراین اینکه از پیش و با یک رویکرد میکروسکوپیِ دانه‌ریز بفهمیم این کار چگونه ممکن است بر مغز اثر بگذارد، بسیار مفید خواهد بود.

کارلوس سونه – تنظیم ژن‌ها با TCERG1

آزمایشگاه کارلوس سونه در مرکز ملی پژوهش اسپانیا مستقر است. او تعدیل‌کننده‌های ژنتیکیِ HD را مطالعه می‌کند—تغییرات حروف ژنتیکی در ژنوم که می‌تواند بر زمان شروع نشانه‌ها و علائم HD اثر بگذارد.

یکی از این تعدیل‌کننده‌ها TCERG1 نام دارد. این پروتئین از ماژول‌های مختلف زیادی تشکیل شده است که به آن امکان می‌دهد وظیفه‌اش را در سلول انجام دهد—کمک به روشن و خاموش کردن ژن‌های درست و پردازش مولکول‌های پیام‌رسان ژنتیکی.

حوزه HD مدت‌هاست TCERG1 و نقش آن در HD را می‌شناسد؛ پژوهش‌هایی که ۲۵ سال پیش منتشر شدند رابطه‌ای را نشان دادند. در سال‌های اخیر، داده‌های مطالعات ارتباط ژنومیِ سراسری (GWAS) این ارتباط را محکم‌تر کرد. مطالعات GWAS اطلاعات ژنتیکی هزاران نفر مبتلا به HD را بررسی می‌کنند.

جالب اینکه خودِ ژن TCERG1 هم یک بخش تکراری دارد و تکرارهای طولانی‌تر با شروع زودتر علائم در HD مرتبط هستند. یک هم‌زمانیِ جالب، یا عاملی محرک در پسِ ارتباط بین HTT و TCERG1؟ کارلوس مشتاق است بفهمد!

می‌توان TCERG1 را در هسته ردیابی کرد؛ جایی که همه مواد ژنتیکی سلول سازمان‌دهی می‌شود. در واقع، می‌توان آن را در یکی از ساختارهای «حالتِ مایع‌گونه» (یا همان جداسازی فازی) که دیروز درباره‌اش صحبت کردیم یافت.

در این مخلوطِ مایع‌گونه، TCERG1 با ماشین‌های مولکولی دیگر در سلول همکاری می‌کند تا ژن‌های مشخص روشن شوند و به‌درستی پردازش شوند. کارلوس بررسی می‌کند که این وظایف مختلف چگونه در سلول انجام می‌شوند و توسط TCERG1 هماهنگ می‌گردند.

TCERG1 به‌ویژه برای تنظیم ژن‌هایی مهم است که نقش‌های اصلی در نورون‌ها دارند؛ و به سازمان‌دهی شکل آن‌ها و ساختارهایی کمک می‌کند که امکان اتصال با نورون‌های دیگر را فراهم می‌سازد.

کارلوس همچنین دقیقاً نقشه‌برداری می‌کند که TCERG1 در کدام نوع ساختارهای مایع‌گونه یافت می‌شود. این مهم است، چون محفظه‌های مختلفِ مایع‌گونه کارهای متفاوتی در سلول انجام می‌دهند. همچنین مشخص می‌کنند TCERG1 با کدام دوستان مولکولی همراه است و ساختارهایی را که در آن‌ها تجمع می‌کنند تصویرسازی می‌کنند.

دقیق شدن روی تنظیم‌کننده‌های ژنتیکی مانند TCERG1 راهی است برای درک بهتر تغییرات گسترده مرتبط با HD در سلول‌ها؛ و می‌تواند مسیرهای درمانی تازه‌ای را برای ترمیم یا معکوس کردن وضعیت‌های آسیب‌زای بیماری باز کند.

جین یو – پیام‌های ژنتیکی در پیری و بیماری

در ادامه، از جین یو (نامی کاملاً برازنده این حرفه) از دانشگاه کالیفرنیا، سن‌دیگو می‌شنویم. جین بررسی می‌کند که مولکول‌های پیام‌رسان ژنتیکی، یعنی RNA، چگونه با بالا رفتن سنِ نورون‌ها به شکل متفاوتی تنظیم می‌شوند.

جین یو برای نشان دادن چند میتوکندری تحت فشار از تولید تصویر با هوش مصنوعی استفاده می‌کند. (او همچنین درباره ارتباط بین پیری و بیماری‌های مغزی صحبت کرد).

جین توضیح می‌دهد که RNA در سلول هرگز «برهنه» نیست. همیشه با مولکول‌های دیگری مثل پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA پوشیده شده است. ژن‌هایِ کُدکننده پروتئین‌های متصل‌شونده به RNA یک‌پنجم ژنوم را تشکیل می‌دهند، بنابراین احتمالاً بسیار مهم‌اند.

در بسیاری از بیماری‌های مغزی، تعامل بین RNA و پروتئین‌های متصل‌شونده به آن از تعادل خارج می‌شود. برخی عدم‌تعادل‌ها خیلی زود، در آغاز زندگی یا هنگام تولد ظاهر می‌شوند، اما علائم همیشه تا مدت‌ها بعد بروز نمی‌کند. جین می‌خواهد بداند چرا—او بررسی می‌کند پیری و تحلیل‌عصبی چگونه با هم برهم‌کنش دارند.

مشخص کردن «سن» سلول‌هایی که در آزمایشگاه رشد داده می‌شوند مسئله‌ای پیچیده است. اگر سلول‌های مغزی از سلول‌های بنیادی ساخته شوند، «جوان» می‌مانند. برای حفظ سنِ سلول‌های مغزی، دانشمندان می‌توانند نورون‌ها را مستقیم از نمونه‌های سلول پوست تولید کنند.

به این فرایند «تمایز مستقیم» گفته می‌شود—سلول‌های پوستی مستقیماً به سلول‌های مغزی تبدیل می‌شوند، به‌جای اینکه ابتدا وادار شوند سلول بنیادی شوند و سپس دوباره به سلول مغزی تغییر کنند. این رویکردها از ترفندهای زیادی استفاده می‌کنند که دانشمندان برای تبدیل سلول‌ها به انواع مختلف توسعه داده‌اند—واقعاً جالب است!

جین می‌خواست بپرسد تفاوت‌ها در «پوشش» RNAِ سلول‌هایی که با رویکردهای مختلف رشد داده و پیر می‌شوند چیست. برای مثال، در نورون‌های جوان، یک پروتئین متصل‌شونده به RNA به نام TDP-43 (که در ALS دیده می‌شود) در هسته همراه با همه ماده ژنتیکی قرار دارد، در حالی که در سلول‌های پیر به بخش دیگری از سلول می‌رود.

جین می‌بیند نورون‌های پیرتر ظاهراً تحت استرس مزمن قرار دارند. آن‌ها ساختارهای مایع‌گونه‌ای به نام گرانول‌های استرس تشکیل می‌دهند و پروتئین‌های متصل‌شونده به RNAِ چسبنده‌تری دارند. همچنین برای سلول‌های مسن‌تر سخت‌تر است که از مولکول‌های پیام‌رسان RNA پروتئین بسازند.

مشاهده دیگری در نورون‌های پیرتر، و همین‌طور در مغز انسانِ در حال پیر شدن، این است که RNA بیشتر تمایل دارد روی خودش تا بخورد و ساختارهای «دو رشته‌ای» تشکیل دهد؛ چیزی که بیشتر ویژگی DNA است، جایی که ۲ رشته به هم می‌چسبند و یک ساختار مارپیچی می‌سازند. RNA معمولاً فقط به صورت یک رشته منفرد یافت می‌شود.

به نظر می‌رسد RNA دو رشته‌ای از میتوکندری‌ها—باتری‌های تولیدکننده انرژی سلول—نشت می‌کند و سپس به پروتئین‌ها در گرانول‌های استرس متصل می‌شود. جایگاه غیرطبیعی این مولکول‌ها نشانه خوبی نیست.

آزمایشگاه جین از ابزارهای جالبی استفاده می‌کند که به آن‌ها امکان می‌دهد بفهمند کدام پروتئین‌ها در مکان‌های بسیار مشخصی درون سلول به پیام‌رسان RNAِ HTT متصل می‌شوند. او فکر می‌کند RNA هانتینگتینِ گسترش‌یافته دارد محیط اطرافش را بازسازمان‌دهی می‌کند—پروتئین‌های اضافی را به داخل می‌کشد و اوضاع را به‌هم می‌ریزد!

یان فَسلِر – مخمر، polyQ و Med15

در ادامه یان فَسلِر از دانشگاه آیووا صحبت کرد. او مخمر را مطالعه می‌کند تا یک کمپلکس به نام Mediator را بهتر بفهمد. این ماشین مولکولی کمک می‌کند کنترل شود کدام ژن‌ها روشن و خاموش می‌شوند. یکی از اجزای کلیدی Med15 است که یک رده polyQ (ناشی از تکرارهای CAG) درست مثل HTT دارد. برخلاف HTT، مشخص نیست طول polyQ در Med15 چه اثری دارد. جالب است!!

همان‌طور که پیش‌تر گفتیم، Med15 در یک GWAS شناسایی شد که به شناسایی تعدیل‌کننده‌های ژنتیکیِ زمان شروع علائم HD کمک کرد. یان می‌خواهد بداند آیا کمپلکس Mediator که Med15 را در خود دارد می‌تواند در زیست‌شناسی HD مهم باشد یا نه.

یکی از ایده‌های یان این است که HTT گسترش‌یافته ممکن است با Med15 برهم‌کنش داشته باشد و آن را از هسته بیرون بکشد و توانایی‌اش را در روشن و خاموش کردن ژن‌ها مختل کند. نظریه دیگر این است که HTT گسترش‌یافته ممکن است جایگاه Med15 را بر هم بزند و آن را به محفظه‌های مایع‌گونه متفاوتی در سلول بفرستد.

یان با استفاده از مخمر به‌عنوان یک سامانه مدل می‌پرسد طول‌های مختلف polyQ در پروتئین Med15 و برهم‌کنش آن‌ها با کمپلکس Mediator چگونه می‌تواند بر سطوح ژن‌های فعال دیگر اثر بگذارد.

پروتئین‌های Med15 در انسان و مخمر متفاوت‌اند، اما مخمرها مدل خوبی برای مطالعه عوامل رونویسی هستند—پروتئین‌هایی که روشن/خاموش شدن ژن‌ها را کنترل می‌کنند—چون تعدادشان نسبت به پستانداران کمتر است.

در مخمر، Med15 دست‌کم ۱۵٪ از همه ژن‌ها را کنترل می‌کند. حذف Med15 در مخمر باعث می‌شود در بسیاری از شرایط مختلف رشد بسیار ضعیفی داشته باشند.

یان همه ماژول‌های مختلفِ شبیه لگو را که پروتئین Med15 را در مخمر و انسان می‌سازند به ما نشان داد. یکی از شباهت‌ها این است که هر دو یک بخش polyQ طولانی (مثل HTT) دارند و معمولاً شکل‌هایی نسبتاً شل و بدون ساختار منظم دارند.

آزمایشگاه او همچنین می‌خواهد بفهمد انواع مختلف مخمر (برای شراب، نان، ساکه، آبجو و غیره) در polyQ مربوط به Med15 چه تفاوت‌هایی دارند و این چه معنایی می‌تواند داشته باشد. به نظر می‌رسد polyQ طولانی‌تر در Med15 پاسخ استرسیِ مخمر را افزایش می‌دهد، اما حذف Med15 حتی استرس‌زاتر است.

آن‌ها طول polyQ را در تعدادی از عوامل رونویسی دیگر هم بررسی کردند و اینکه هر کدام چگونه بر تغییراتی که هنگام استرس در مخمر رخ می‌دهد اثر می‌گذارند. به نظر می‌رسد تغییرات طول‌های polyQ راه طبیعت برای تنظیم ظریف زندگی در محیط‌های مختلف است.

جالب اینکه سویه‌های مختلفِ اهلی‌شده مخمر—آن‌هایی که انسان‌ها هزاران سال برای ساخت الکل و نان پرورش داده‌اند—طول‌های polyQ متمایزی دارند. مشاهده‌ای جالب!

شرایط شراب‌سازی برای مخمر پر استرس است—آن‌ها دوست ندارند در این فرایند در محاصره الکل و مواد شیمیایی دیگر باشند. آزمایشگاه از این سامانه استفاده می‌کند تا بررسی کند MED15 چگونه بر فرایند تخمیر اثر می‌گذارد.

آن‌ها مجموعه‌ای از آزمایش‌های هوشمندانه انجام داده‌اند تا نشان دهند برخی شکل‌های مخمرِ MED15 با طول‌های مشخص polyQ برای تخمیرِ کارآمد لازم‌اند و اینکه تغییر طول polyQ می‌تواند تخمیر را در سویه‌های دیگر بهبود دهد.

آن‌ها می‌توانند تحلیل‌های RNA انجام دهند تا نشان دهند کدام مسیرها تحت تأثیر طول polyQ در Med15 قرار می‌گیرند، و همچنین آزمون‌هایی در لوله انجام دهند تا بفهمند Med15 چگونه با عوامل رونویسی دیگر برهم‌کنش می‌کند و چگونه درون فازهای مایع‌گونه در سلول از هم جدا می‌شود.

اگرچه ممکن است این کار به‌طور غیرمستقیم با HD مرتبط به نظر برسد، Med15 ممکن است به‌عنوان یک تعدیل‌کننده ژنتیکیِ سن شروع HD نقش داشته باشد و رده Q آن بر سطح ژن‌های ترمیم DNA در مخمر اثر می‌گذارد. همچنین این یک نمایش جالب در یک سامانه ساده از اهمیت زیستیِ طول polyQ است.

بعدازظهر روز دوم به یک نشست پوستر اختصاص داشت که بیش از ۱۰۰ دانشمند در آن کارهای بیشتری درباره HD ارائه کردند. منتظر روز سوم باشید!