کنفرانس درمان‌شناسی ۲۰۱۲: نگاهی به گذشته

در این گزارش ویژه، ما کنفرانس سالانه درمان‌شناسی بیماری هانتینگتون ۲۰۱۲، بزرگترین گردهمایی سالانه شکارچیان داروی HD را بررسی می‌کنیم. ما تحت تأثیر چند موضوع بزرگ قرار گرفتیم. پیشرفت سریع داروهای طراحی شده برای HD – ظهور یک رویکرد «زیست‌شناسی سیستم‌ها» برای در نظر گرفتن بیماری به طور کامل – و درک فزاینده‌ای که در حال ظهور است تا به ما در طراحی و اجرای آزمایش‌ها کمک کند تا تأثیر زیادی بر HD داشته باشیم.

کویر کوهستانی پالم اسپرینگز پس‌زمینه‌ای چشمگیر برای کنفرانس درمان‌شناسی بیماری هانتینگتون ۲۰۱۲ فراهم کرد. این کنفرانس که توسط CHDI، بزرگترین تأمین‌کننده مالی و محرک تحقیقات HD در سطح جهانی، میزبانی می‌شود، بسیاری از برترین محققان HD جهان را گرد هم می‌آورد تا در مورد آخرین تحقیقات بحث کنند و همکاری‌های ارزشمندی را برای به اشتراک گذاشتن تخصص خود شکل دهند.

زیست‌شناسی سیستم‌ها

کنفرانس با یک موضوع غیرمعمول آغاز شد: تمرکز بر زیست‌شناسی سیستم‌ها. این یک اصطلاح انتزاعی برای این ایده ساده است که هیچ چیز در زیست‌شناسی به تنهایی اتفاق نمی‌افتد. همانطور که بسیاری از افرادی که از بیمار HD مراقبت کرده‌اند می‌دانند، هر علامت بر علامت دیگر به روش‌های پیچیده و غیرقابل پیش‌بینی تأثیر می‌گذارد. زیست‌شناسی سیستم‌ها کاربرد این ایده است که همه چیز به هم مرتبط است، در مطالعات ما در مورد HD – از مولکول‌ها و سلول‌ها گرفته تا جوامع.

رایانه‌ها و فناوری اکنون می‌توانند به دانشمندان کمک کنند تا چیزهای بسیار بیشتری را نسبت به آنچه مغز انسان می‌تواند به طور همزمان در نظر بگیرد، مطالعه کنند. به عنوان یک مثال عملی، تعیین توالی کل ژنوم یک فرد به آسانی آزمایش یا اندازه‌گیری تغییرات در یک ژن است. تولید مقادیر زیادی داده به طور فزاینده‌ای آسان است – آنچه دشوار است تبدیل این داده‌ها به اطلاعات مفید است. چگونه می‌توانیم از تمام اطلاعاتی که می‌توانیم جمع‌آوری کنیم برای درک بهتر HD استفاده کنیم؟ یا – چگونه ایده‌ها را به خرد تبدیل کنیم؟

این همان چیزی است که زیست‌شناسی سیستم‌ها در مورد آن است – و CHDI به طور جدی وارد این حوزه شده است. آن‌ها یک معاون رئیس جدید، کیث الیستون، را استخدام کرده‌اند که وظیفه‌اش تشویق رویکرد زیست‌شناسی سیستم‌ها برای استفاده حداکثری از کار دانشمندان HD است. HDBuzz مصاحبه‌ای با الیستون انجام داده است – در یک مقاله آینده منتظر آن باشید.

CHDI حتی برای نشان دادن این مناسبت، به لوگوی خود نیز جلوه‌ای تازه داده است. سایمون نوبل از لوگوی جدید رونمایی کرد – درختی که از دایره‌های به هم پیوسته ساخته شده است، که نشان‌دهنده دیدگاه CHDI است که اتم‌ها، ژن‌ها، سلول‌ها و افراد اساساً در تلاش برای درمان‌های مؤثر برای HD به هم مرتبط هستند.

رویکرد زیست‌شناسی سیستم‌ها در مجموعه‌ای از سخنرانی‌ها که توسط لی هود (مؤسسه زیست‌شناسی سیستم‌ها، سیاتل) آغاز شد، تشریح شد. هود دهه‌هاست که فناوری را در مورد بیماری‌های انسانی به کار می‌گیرد و سازمان او اخیراً به طور جدی به HD علاقه‌مند شده است. به عنوان نمونه‌ای از نوع کاری که اکنون امکان‌پذیر است، تیم هود در حال تعیین توالی کل ژنوم چندین خانواده HD است – به دنبال تغییرات بسیار نادر DNA که بر سن شروع علائم HD تأثیر می‌گذارد. ایده این است که اگر بتوانیم بفهمیم چرا برخی از افراد شروع دیرهنگام یا زودهنگام دارند، می‌توانیم اهداف جدیدی را برای تولید داروها شناسایی کنیم.

با تکیه بر این موضوع، جیم گوسلا در مورد کار خود برای شناسایی ژن‌هایی که بر پیشرفت HD تأثیر می‌گذارند، تأمل کرد. تیم گوسلا اخیراً با استفاده از تکنیک‌های آماری مدرن، حجم زیادی از داده‌ها را جمع‌آوری و دوباره تجزیه و تحلیل کرده است تا دوباره ارزیابی کند که آیا «تغییردهنده‌های ژنتیکی» که قبلاً گزارش شده بودند، مورد بررسی قرار گرفته‌اند یا خیر. گوسلا قصد دارد از روش‌های تجزیه و تحلیل با استفاده از ارتباط متقابل ژن‌ها استفاده کند تا بیشترین بهره را از مطالعات ژنتیکی بزرگی که در حال انجام است، ببرد.

هانچوان پنگ (مؤسسه پزشکی هاوارد هیوز) یک نمونه چشمگیر از چگونگی افزایش درک ما توسط زیست‌شناسی سیستم‌ها را نشان داد. او با استفاده از فناوری پیشرفته، نقشه‌های سه‌بعدی فوق‌العاده دقیقی از کرم‌هایی به نام C. elegans تولید کرده است که معمولاً در تحقیقات ژنتیکی استفاده می‌شوند. این نوع نقشه‌ها به ما کمک می‌کنند تا به سطحی برسیم که در آن بیماری‌ها یا درمان‌ها را بتوان از نظر چگونگی تأثیر آن‌ها بر کل شبکه‌های سلولی بررسی کرد.

خاموش‌سازی ژن

خاموش‌سازی ژن یک ایده ساده با وعده‌های زیادی به عنوان درمانی برای بیماری هانتینگتون است. داروهای خاموش‌سازی ژن – با نام‌هایی مانند RNAi و ASO – به طور سفارشی ساخته شده‌اند تا به مولکول پیام‌رسان تولید شده از ژن HD بچسبند. هنگامی که دارو به مولکول پیام‌رسان می‌چسبد، تولید پروتئین جهش‌یافته کاهش می‌یابد. امید است که این امر به نورون‌های آسیب‌دیده HD اجازه دهد تا بهبود یابند.

تاکنون، تمام شواهد حاصل از آزمایش‌های حیوانی نشان می‌دهد که داروهای خاموش‌سازی ژن مؤثر هستند و به اندازه کافی ایمن هستند که به آزمایش‌های بالینی انسانی منتقل شوند. اکنون، حداقل چهار تیم در حال برنامه‌ریزی آزمایش‌هایی برای آزمایش داروهای مختلف خاموش‌سازی ژن در بیماران HD هستند. کنفرانس‌های درمان‌شناسی قبلاً در مورد خاموش‌سازی ژن بحث کرده‌اند، اما این متفاوت بود – در اینجا، صحبت در مورد جنبه‌های عملی رساندن داروها به آزمایش‌های انسانی به سرعت و ایمن، و پیش‌بینی و اجتناب از مشکلات احتمالی بود.

فرانک بنت از طرف شرکت داروسازی Isis، شرکتی که در داروهای خاموش‌سازی ژن به نام ASO تخصص دارد، صحبت کرد. ASO یک مولکول شبیه DNA با یک رشته به جای دو رشته است. ASOها به خوبی در مغز پخش می‌شوند، بنابراین Isis قصد دارد دارو را به مایع در قاعده ستون فقرات تزریق کند. ممکن است این کار وحشتناک به نظر برسد، اما به یاد داشته باشید که جایگزین آن تزریق داروها به مغز است. بنت گزارش داد که Isis اکنون داروهای خاموش‌سازی ژن ASO را به بیش از ۲۰۰۰ بیمار مبتلا به بیماری‌های مختلف داده است – سابقه‌ای که اطمینان خاطر را ارائه می‌دهد.

بنت در مورد توسعه داروی خاموش‌سازی ژن ASO شرکت Isis برای بیماری هانتینگتون بحث کرد. آزمایش تزریق داروی ASO به مایع نخاعی میمون‌ها نشان داد که این دارو به مناطق مختلف مغز، به ویژه قشر مغز (یعنی سطح چروکیده مغز) می‌رسد. ماده عمیق مغز که در مراحل اولیه HD تحت تأثیر قرار می‌گیرد – جسم مخطط – دوز کمتری از دارو دریافت کرد، اما فقط آزمایش‌های انسانی به ما می‌گوید که آیا این مقدار برای ایجاد تفاوت کافی است یا خیر. خوشبختانه، دارو به خوبی تحمل شد و هیچ آسیبی آشکاری ایجاد نکرد – یک گام مهم در راه آزمایش‌ها در بیماران.

تمرکز فعلی Isis بر روی داروهایی است که هر دو نسخه ژن HD را که همه ما داریم، خاموش می‌کنند. انجام این کار آسان‌تر است و آزمایش آن نیز آسان‌تر است، بنابراین منطقی است که با این رویکرد شروع کنیم. اما Isis همچنین در حال کار بر روی داروهایی است که فقط ژن جهش‌یافته را هدف قرار می‌دهند و نسخه «عادی» را دست نخورده باقی می‌گذارند. آن‌ها موش‌های HD ویژه‌ای را پرورش داده‌اند تا به آن‌ها در آزمایش این داروهای خاموش‌سازی «ویژه آلل» کمک کنند.

نیل آرونین از دانشگاه ماساچوست یک به‌روزرسانی روشنگرانه در مورد برخی از چالش‌هایی که او در تلاش است در زمینه داروهای خاموش‌سازی ژن بر آن‌ها غلبه کند، ارائه داد. آرونین به ویژه به داروهای ویژه آلل که فقط ژن جهش‌یافته را هدف قرار می‌دهند، علاقه‌مند است. مانند سایر گروه‌هایی که روی خاموش‌سازی ژن کار می‌کنند، تیم آرونین شروع به تمرکز بر جنبه‌های عملی اجرای آزمایش‌های انسانی کرده است. او یک همکار جراح مغز و اعصاب را به خدمت گرفته است تا چیز جدید و غیرمعمولی را امتحان کند – انجام جراحی مغز روی یک گوسفند. مغز گوسفند تقریباً به اندازه مغز انسان بزرگ است، بنابراین برای اصلاح تکنیک‌های اسکن و جراحی که برای رساندن داروهای خاموش‌سازی ژن به بیماران مورد نیاز است، ایده‌آل هستند.

آرونین همچنین با دقت در مورد به حداقل رساندن عوارض جانبی احتمالی داروهای خاموش‌سازی ژن فکر می‌کند. او با استفاده از قطعات بزرگ لگو، نشان داد که چگونه مولکول دارو ممکن است به قطعات کوچکتر شکسته شود، که هر کدام ممکن است هنوز بتوانند به یک مولکول پیام‌رسان متصل شوند – احتمالاً ژن‌های دیگری را که ترجیح می‌دهیم لمس نکنیم، خاموش کنند. بهبود دانش ما در مورد چگونگی تجزیه داروهای خاموش‌سازی ژن توسط سلول‌ها به ما کمک می‌کند تا داروهایی را طراحی کنیم که این اثرات «خارج از هدف» را به حداقل برسانند.

برخی از پیشرفته‌ترین نتایج تاکنون در خاموش‌سازی ژن HD اخیراً توسط تیم سه‌جانبه شرکت فناوری پزشکی Medtronic، شرکت داروسازی RNAi Alnylam و محققان دانشگاه کنتاکی منتشر شده است. بیل کامرر از Medtronic گزارش داد که یک آزمایش بالینی از دارو و روش تحویل آن‌ها در بیماران در حال حاضر در مرحله برنامه‌ریزی پیشرفته است.

کامرر در مورد چالش فهمیدن اینکه آیا دارو در بیماران کار کرده است یا خیر، بحث کرد – موضوعی ساده نیست زیرا HD باعث تغییرات به آرامی، در طول سال‌ها می‌شود. اگر خوش شانس باشیم، شاهد پیشرفت‌هایی در اندازه‌گیری‌های بالینی خواهیم بود. اما این تضمین شده نیست، حتی اگر دارو کار کند. بنابراین ما به یک برنامه پشتیبان نیاز داریم.

اندازه‌گیری نشانگرهای زیستی مغز ممکن است کمک کند – مواد شیمیایی آزاد شده هنگامی که نورون‌ها دچار اختلال عملکرد یا مرگ می‌شوند. اگر درمان سطح این مواد شیمیایی نشانگر زیستی را تغییر دهد، ممکن است سرنخی برای اینکه آیا دارو کار می‌کند یا خیر، ارائه دهد. Medtronic پیشنهاد می‌کند از چندین نشانگر زیستی احتمالی برای کمک به اجرای آزمایش‌های خود استفاده کند.

استیو ژانگ (Sangamo BioSciences) در مورد یک رویکرد «نسل بعدی» برای خاموش‌سازی ژن با استفاده از داروهای انگشت روی صحبت کرد. این‌ها داروهای طراح هستند که می‌توانند مستقیماً به توالی‌های انتخابی در DNA ما متصل شوند. داروهای انگشت روی می‌توانند مستقیماً از خواندن ژن HD جلوگیری کنند، یا حتی – در آینده‌ای دور – «ویرایش ژنوم» را برای حذف کامل ژن بد انجام دهند. این تکنیک‌ها هنوز راه زیادی در پیش دارند، اما عالی است که بدانیم این فناوری‌های هیجان‌انگیز در مورد HD به کار گرفته می‌شوند تا امیدواریم شاهد بهبود مستمر در توانایی خود برای هدف قرار دادن بیماری باشیم.

همسایه‌های مجاور

همه امید زیادی به خاموش‌سازی ژن دارند، اما باید مراقب باشیم که تمام تخم‌مرغ‌های خود را در یک سبد نگذاریم. داروهای خاموش‌سازی ژن به تنهایی ممکن است برای متوقف کردن کامل HD کافی نباشند، و اکثر محققان معتقدند که چندین درمان، که جنبه‌های مختلف HD را هدف قرار می‌دهند، ممکن است ضروری باشد. بنابراین جلسه در مورد اهداف «بالادستی» و «پایین‌دستی» مهم بود.

منظور ما از این، «همسایه‌های مجاور» درست قبل و بعد از ساخته شدن پروتئین هانتینگتین است. اولین قدم برای ساختن یک پروتئین، ایجاد یک «مولکول پیام‌رسان» RNA با استفاده از ژن HD به عنوان الگو است. این فرآیند تولید RNA همسایه «بالادستی» است. همسایه در سمت «پایین‌دستی» اتفاقی است که پس از ساخته شدن پروتئین رخ می‌دهد: برچسب‌های شیمیایی اضافه می‌شوند که نحوه برخورد با پروتئین در سلول‌ها را تغییر می‌دهند. این فرآیند اصلاح پس از ترجمه نامیده می‌شود.

چرا روی این همسایه‌های مجاور تمرکز کنیم؟ آن‌ها به خود پروتئین جهش‌یافته نزدیک هستند، بنابراین تغییرات کوچک در این فرآیندها ممکن است بتواند تفاوت زیادی در بسیاری از اثرات بد پروتئین ایجاد کند.

ملیسا مور (دانشگاه ماساچوست) توضیح داد که چگونه ممکن است بتوان از ماشین‌آلات تولید RNA سلول‌ها برای درمان HD استفاده کرد. داروهایی که RNA را مستقیماً هدف قرار می‌دهند را نمی‌توان به شکل قرص مصرف کرد و برای رساندن آن‌ها به مغز نیاز به جراحی است. مزیت هدف قرار دادن ماشین‌های RNA سازی، به جای خود RNA، این است که داروهای «مولکول کوچک» ممکن است کارساز باشند – نوعی ماده شیمیایی که می‌توان آن را به عنوان قرص مصرف کرد.

در عمل، ممکن است در نهایت هم پیام RNA و هم ماشین‌آلات RNA سازی را هدف قرار دهیم. به عنوان مثال، پروتئینی به نام SPT4 اخیراً مشخص شده است که در خواندن تکرارهای طولانی CAG در DNA ما نقش دارد. یک داروی هدف‌گیری SPT4 ممکن است بتواند عملکرد یک داروی خاموش‌سازی ژن را افزایش دهد تا به آن کمک کند نسخه جهش‌یافته ژن را هدف قرار دهد. داروهایی که روی ماشین‌آلات RNA سازی سلول‌ها کار می‌کنند، در حال حاضر در بیماری‌هایی مانند فیبروز کیستیک آزمایش می‌شوند و رویکردهای مشابهی اکنون در HD مورد مطالعه قرار می‌گیرند.

نائوکو تانسه (دانشگاه نیویورک) در مورد نقش جدید و جالب توجهی برای پروتئین هانتینگتین بحث کرد. هانتینگتین عملکردهای زیادی دارد و عملکردهای جدیدی همیشه در حال کشف شدن هستند. تیم تانسه دریافت که هانتینگتین با چندین مولکول پیام‌رسان RNA در ارتباط است، که این احتمال را افزایش می‌دهد که یکی از وظایف هانتینگتین ممکن است «انتقال» RNA در اطراف سلول‌ها باشد. با افزودن یک لایه دیگر از جذابیت، به نظر می‌رسد که هانتینگتین حتی ممکن است مولکول پیام‌رسان RNA خود را نیز منتقل کند. درک عملکردهای اساسی هانتینگتین با نزدیک شدن به مرحله تغییر تولید و عملکرد هانتینگتین در بیماران مهم است.

با مراجعه به همسایه مجاور «پایین‌دستی»، لیزا الرابی مجموعه‌ای از «برچسب‌ها» را که می‌توان به قسمت‌های مختلف پروتئین هانتینگتین اضافه کرد، بررسی کرد. ماشین‌های مولکولی مختلفی به نام آنزیم‌ها بسته به موقعیتی که سلول در آن قرار دارد، هر برچسب را اضافه و حذف می‌کنند.

چگونه می‌دانیم کدام برچسب‌ها و کدام آنزیم‌ها مهم‌تر هستند؟ مارسی مک‌دونالد از بیمارستان عمومی ماساچوست پیشنهاد کرد که ممکن است بتوانیم از ماهیت غیرمعمول جهش HD برای کمک به تصمیم‌گیری استفاده کنیم. ما می‌دانیم که پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته اگر حاوی بلوک‌های ساختمانی گلوتامین بیشتری باشد، سمی‌تر می‌شود – هر کدام مربوط به یک «CAG» در ژن HD است. مک‌دونالد پروتئین‌های هانتینگتین حاوی مقادیر مختلف گلوتامین تولید کرده است. اصلاحاتی که در پروتئین‌های طولانی‌تر یافت می‌شوند، ممکن است مهم‌ترین مواردی باشند که باید روی آن‌ها تمرکز کرد.

دیمیتری کراینک (همچنین از بیمارستان عمومی ماساچوست) یک به‌روزرسانی در مورد یک نوع اصلاح پس از ترجمه، به نام استیلاسیون ارائه داد. چسباندن یک برچسب «استیل» به پروتئین هانتینگتین به سلول‌ها می‌گوید که با حل کردن آن از شر آن خلاص شوند. آنزیمی به نام HDAC4 برچسب‌های استیل را حذف می‌کند، بنابراین انتظار داریم که کاهش فعالیت HDAC4 خوب باشد. هنگامی که تیم کراینک سلول‌هایی را بدون HDAC4 پرورش دادند، پیشنهاداتی یافتند مبنی بر اینکه حذف هانتینگتین افزایش یافته است.

یکی از آنزیم‌های HDAC، sirtuin-1، تمرکز یک آزمایش دارویی فعلی در HD است. Selisistat – دارویی که فعالیت sirtuin-1 را کاهش می‌دهد – در اروپا در آزمایشی به نام PADDINGTON در حال آزمایش است. تیم کراینک دریافته است که دارو همانطور که انتظار می‌رود بر sirtuin-1 عمل می‌کند تا برچسب‌گذاری استیل را افزایش دهد. نتایج منتشر شده از مرحله اول آزمایش امیدواریم اطلاعات بیشتری به ما بدهد.

کوچک زیباست

شکارچیان دارو کمی وسواس مولکول‌های کوچک دارند. مواد شیمیایی بزرگ یا پیچیده معمولاً داروهای خوبی نمی‌سازند، زیرا معمولاً ناپایدار هستند و به سختی وارد مغز می‌شوند. بنابراین، داروی ایده‌آل یک مولکول کوچک است که یک هدف انتخابی را هدف قرار می‌دهد. توسعه‌دهندگان دارو تغییرات شیمیایی زیادی انجام می‌دهند تا خواص مطلوب را به حداکثر برسانند و عوارض جانبی را کاهش دهند.

یکی از اهدافی که توسعه دارو در سال گذشته به طور قابل توجهی پیشرفت کرده است، مهار فسفودی‌استراز (PDE) است. واهری بومونت از CHDI و کریس اشمیت از Pfizer به طور مشترک نتایج همکاری خود را ارائه دادند. سال گذشته در مورد سیناپس‌ها – اتصالات شیمیایی که سیگنال‌ها را بین نورون‌ها منتقل می‌کنند – و آنزیم‌های PDE که مولکول‌های سیگنالینگ را در طرف دور سیناپس‌ها تجزیه می‌کنند، شنیدیم. ما می‌دانیم که عملکرد سیناپسی در HD اشتباه پیش می‌رود و به نظر می‌رسد که این با عملکرد آنزیم‌های PDE مرتبط است. از آنجایی که اتصالات در مغز بسیار مهم هستند، امید است که بازگرداندن عملکرد سیناپسی ممکن است علائم HD را بهبود بخشد – و اگر خوش شانس باشیم، ممکن است روند تخریب را نیز کند کند.

آنزیم‌های PDE زیادی وجود دارند و مطالعه دقیق نشان داده است که PDE9 و PDE10 بیشترین نقش را در بیماری HD دارند و احتمالاً اهداف دارویی مناسبی هستند. از طریق مطالعه برش‌های زنده مغز موش مبتلا به HD، می‌توانیم رفتار الکتریکی غیرطبیعی را شناسایی کنیم. بومونت گزارش داد که استفاده از داروها برای مهار PDE9 و 10، خواص الکتریکی مطلوبی را در این برش‌های مغزی بازگرداند. به‌طور وسوسه‌انگیزی، این شامل بهبود در عملکردهای طولانی‌مدت‌تری بود که تصور می‌شود زیربنای یادگیری و حافظه هستند.

اشمیت برنامه دقیق و سنجیده فایزر را برای پیشبرد مهارکننده‌های PDE به آزمایش‌های انسانی اعلام کرد. PDE10، هدف امیدوارکننده‌تر، نامزد اصلی است. ابتدا، فایزر مطالعات حیوانی را برای بررسی ایمنی و اثربخشی دارو انجام خواهد داد. ما نمی‌توانیم مغز افراد را برش دهیم و الکترودها را در آن فرو کنیم، بنابراین به نشانگرهای زیستی نیاز داریم تا ایده اولیه‌ای از این که آیا دارو همان کاری را که می‌خواهیم انجام می‌دهد یا خیر، به ما بدهند. این همان اصلی است که قبلاً برای آزمایش‌های خاموش‌سازی ژن ذکر کردیم. برای فایزر، این به معنای توسعه تکنیک‌های جدید تصویربرداری مغز برای بررسی عملکرد سیناپس‌ها در انسان است.

برنامه زمانی فایزر برای مهارکننده PDE10 آن شامل مطالعات انسانی در اواخر سال 2012 و یک آزمایش بزرگ‌تر 6 ماهه است که برای سال 2013-14 برنامه‌ریزی شده است. اشمیت گفت: «این به معنای هجوم بی‌محابا به یک آزمایش نیست… بلکه یک آزمایش بالینی است، بنابراین چه موفق شویم چه شکست بخوریم، چیزهای زیادی یاد خواهیم گرفت.»

مهارکننده‌های KMO یکی از داستان‌های بزرگ درمان بیماری HD در سال 2011 بودند. KMO آنزیمی است که تعادل بین یک ماده شیمیایی محافظت‌کننده از نورون‌ها – Kyna – و دیگری که به آن‌ها آسیب می‌رساند – Quin – را تغییر می‌دهد. گزارش شده است که دارویی که توسط گروه پل موچوفسکی ساخته شده است، JM6، فعالیت KMO را کاهش می‌دهد و به موش‌های مبتلا به HD اجازه می‌دهد عمر طولانی‌تری داشته باشند. Ladislav Mrzljak نامزد برتر مهارکننده KMO شرکت CHDI را معرفی کرد – CHDI-246. این داروی طراحی‌شده دارای خواص مطلوبی است و تاکنون به نظر می‌رسد تغییرات سالمی در شیمی مغز ایجاد می‌کند و بی‌خطر به نظر می‌رسد. جالب اینجاست که – مانند JM6 – CHDI-246 در واقع وارد مغز نمی‌شود. در عوض، به نظر می‌رسد با مهار KMO در سلول‌های خونی، اثرات مثبتی ایجاد می‌کند. این یک رویکرد جدید و پیشگامانه برای توسعه داروی مغز است – اما اگر کارساز باشد، احتمالاً رواج پیدا می‌کند.

CHDI اکنون در حال پیشبرد آزمایش‌های CHDI-246 در سه مدل مختلف جونده مبتلا به HD است. این سخت‌گیرانه‌تر از بسیاری از داروهایی است که آزمایش می‌شوند، اما ما فکر می‌کنیم آزمایش داروها به این روش بسیار مهم است تا اطمینان حاصل شود که فقط بهترین داروها به آزمایش‌های انسانی پرهزینه و زمان‌بر راه پیدا می‌کنند.

یکی دیگر از غول‌های دارویی، Novartis، به تازگی یک آزمایش انسانی را در HD به پایان رسانده است. Graham Bilbe توضیح داد که چگونه داروی آن‌ها، Mavoglurant، گیرنده‌های گلوتامات را در مغز مسدود می‌کند و به عنوان درمانی برای علائم HD – به ویژه حرکات ناخواسته – در نظر گرفته شده است. نتایج این آزمایش باید به زودی اعلام شود. یک درس مهم در اینجا این است که چقدر طول می‌کشد تا یک ایده به دارو تبدیل شود – ایده مسدود کردن گیرنده‌های گلوتامات دهه‌ها پیش آغاز شد و پس از سال‌ها کار فشرده، اکنون در بیماران آزمایش می‌شود.

درست انجام دادن از همان ابتدا

با توجه به این که همه این داروها آماده آزمایش هستند، بسیار مهم است که نسل بعدی آزمایش‌های انسانی برای HD هوشمندانه و کارآمد باشد. آزمایش داروها فوق‌العاده پرهزینه است، بنابراین ضروری است که از همان ابتدا آن را درست انجام دهیم. خوشبختانه این حوزه‌ای از تحقیقات HD بوده است که پیشرفت واقعی در آن حاصل شده است و ما فکر می‌کنیم اکنون آماده آزمایش داروهایی هستیم که در انتظار هستند.

Christina Sampaio پیشگام تلاش‌های آزمایش بالینی CHDI است. Sampaio به عنوان رئیس سابق آژانس دارویی اروپا، انبوهی از تخصص در آزمایش داروها و گرفتن تأییدیه آن‌ها را به ارمغان می‌آورد – و قدرت‌های او اکنون به طور لیزری بر روی بیماری هانتینگتون متمرکز شده است! Sampaio، که از بیان نظرات بحث‌برانگیز ابایی ندارد، اظهار داشت که باید از رویکردهایی که در گذشته نتوانسته‌اند نتیجه‌ای ارائه دهند، عبور کنیم. او پیشنهاد کرد که باید آزمایش‌های هوشمندانه‌ای را اجرا کنیم، نه آزمایش‌های بزرگ یا طولانی.

Sampaio همچنین تأمل کرد که درمان‌های جدید احتمالاً ابتدا در افراد دارای علائم HD آزمایش می‌شوند، جایی که امکان قضاوت در مورد موفقیت وجود دارد. درمان‌هایی که مؤثر هستند سپس آزمایش می‌شوند تا ببینند آیا می‌توانند از بروز علائم جلوگیری کنند یا خیر. او این ایده قبلی را تکرار کرد که ممکن است برای مقابله با HD به چندین درمان با اثرات مختلف نیاز باشد.

Sarah Tabrizi (دانشگاه کالج لندن) با نشان دادن پایان یک دوره و آغاز دوره‌ای جدید، داده‌های نهایی 3 ساله مطالعه بین‌المللی TRACK-HD را اعلام کرد. هدف TRACK-HD شناسایی بهترین ترکیب اندازه‌گیری‌ها برای آزمایش داروها در مراحل مختلف HD بود – نشانگرهای زیستی که قبلاً به آن‌ها اشاره کردیم. Tabrizi نشان داد که چگونه می‌توان از ابزار TRACK-HD برای تصمیم‌گیری در مورد تعداد افرادی که برای آزمایش هر دارو مورد نیاز است و این که کدام نشانگرهای زیستی برای آزمایش آن بهترین هستند، استفاده کرد.

TRACK-HD تغییرات مغزی را مدت‌ها قبل از تشخیص رسمی علائم در HD شناسایی کرد. این ممکن است نگران‌کننده به نظر برسد، اما همچنین می‌تواند به عنوان یک چیز خوب تلقی شود، زیرا نشان می‌دهد که مغز در واقع در جبران آسیب بسیار خوب است. همانطور که Tabrizi بیان کرد، “ممکن است بتوانیم چیزهای زیادی را نجات دهیم”.

Tabrizi با در نظر گرفتن این موضوع، مطالعه جدیدی را با نام TrackOn-HD اعلام کرد که هدف آن بررسی این تغییرات عملکردی در مغز HD قبل از ظهور علائم بیماری است تا به ما کمک کند تا درک کنیم که مغز چگونه جبران می‌کند و امیدواریم نشانگرهای زیستی برای آزمایش‌ها در HD ‘پیش از ظهور’ به ما ارائه دهد.

تفکر کلان

صحبت از ‘شروع’ علائم HD صحنه را برای Mark Guttman (مرکز اختلالات حرکتی، انتاریو) فراهم کرد تا بحثی را در مورد نحوه تعریف بیماری هانتینگتون آغاز کند. آیا HD از بدو تولد وجود دارد، آیا زمانی شروع می‌شود که یک متخصص مغز و اعصاب آن را تشخیص می‌دهد، یا یک ‘طیف’ از علائم وجود دارد که به تدریج در طول سال‌های متمادی ظاهر می‌شود؟ این موضوع مهمی است، زیرا تشخیص ‘شروع’ معمولاً برای اطلاع‌رسانی به تصمیمات مهمی مانند کار و برنامه‌ریزی خانوادگی استفاده می‌شود – و همچنین ورود به آزمایش‌های بالینی و تأیید داروهای جدید را کنترل می‌کند.

این حوزه احتمالاً کمتر از آنچه که ممکن است از نظرات قوی که اغلب شنیده می‌شود، بحث‌برانگیز باشد. هم بیماران و هم پزشکان از تغییرات ‘نرم’ که قبل از تشخیص ‘رسمی’ HD رخ می‌دهند، آگاه هستند. بنابراین شاید تنها چیزی که مورد نیاز است توافق بر سر زبان بهتری برای توصیف آن‌ها باشد. بحثی با جامعه جهانی، با هدف کشف این حوزه، آغاز شده است.

Michael Hayden (دانشگاه بریتیش کلمبیا) با سخنرانی پایانی خود، به آینده‌ای دور نگاه کرد. ارقام اخیر نشان داده‌اند که HD ممکن است دو برابر بیشتر از آنچه قبلاً تصور می‌شد، شایع باشد. Hayden ادعا می‌کند که ترکیب این با جمعیت سالخورده، محصول نهایی این است که HD به یک بیماری نسبتاً شایع با اکثریت موارد در افراد مسن تبدیل خواهد شد – چیزی که برنامه‌ریزان مراقبت‌های بهداشتی باید به آن فکر کنند. در همین حال، مطالعات Hayden بر روی نمونه‌های اسپرم برای کشف این که شمارش CAG چقدر افزایش یا کاهش می‌یابد، احتمالاً قابلیت اطمینان مشاوره ژنتیکی را برای افراد در معرض خطر HD بهبود می‌بخشد.

عصر جدید

ما امیدهای زیادی به کنفرانس درمانی 2012 داشتیم و ناامید نشدیم. عصر جدیدی در توسعه داروی بیماری هانتینگتون آغاز می‌شود، با تعدادی از درمان‌ها که آماده آزمایش در بیمارانی هستند که به طور خاص برای HD ساخته شده‌اند، با استفاده از دانشی که با زحمت از زمان کشف جهش HD در حدود بیست سال پیش به دست آمده است. این ما را در جایگاه بسیار متفاوتی نسبت به پنج سال پیش قرار می‌دهد.

نه تنها داروهایی برای آزمایش داریم – و داروهای بیشتری در دست ساخت هستند – بلکه به لطف مطالعاتی مانند TRACK-HD، ایده روشنی از نحوه آزمایش آن‌ها نیز داریم. آزمایش‌های بالینی آینده باید به خوبی اجرا شوند، هوشمندانه و کارآمد باشند. هیچ تضمینی وجود ندارد که هیچ درمان تجربی کارساز باشد، اما می‌توانیم مطمئن باشیم که آزمایش‌ها و داروهایی که آزمایش می‌کنند، تا حد امکان خوب خواهند بود.

از نظر جزئیات، گوش به زنگ اخبار مربوط به داروهای مهارکننده PDE و آزمایش‌های خاموش‌سازی ژن در ماه‌ها و سال‌های آینده باشید. هر کجا که این مقاله را می‌خوانید، می‌توانید آخرین اخبار مربوط به دنیای تحقیقات درمان‌های HD را پیدا کنید.

بیشتر بدانید

• آخرین مقاله ما در مورد خاموش کردن ژن
• مقاله ما در مورد SPT4 و ایده ماشین آلات RNA سازی به عنوان یک هدف دارویی
• مقاله ما در مورد Sirtuin-1
• مقاله ما در مورد داروهای انگشت روی
• مقاله ما در مورد مهار KMO
• مقاله ما در مورد Track-HD
• بنیاد CHDI، برگزارکنندگان کنفرانس درمانی