کلید جدیدی برای بیماری هانتینگتون؟ چگونه TDP43 ممکن است نمایش را خراب کند

مطالعه جدیدی که توسط محققان دانشگاه کالیفرنیا، ایروین انجام شده است، سرنخ‌های جدیدی در مورد چگونگی ویرایش متفاوت مولکول‌های پیام ژنتیکی در زمینه بیماری هانتینگتون (HD) به ما می‌دهد. بیایید وارد یافته‌های دانشمندان شویم و اینکه چرا این موضوع برای درک ما از بیماری هانتینگتون مهم است.

تدوینگر سلولی

هنگام تماشای فیلم‌های مورد علاقه‌مان، معمولاً به میزان فوق‌العاده ویرایشی که برای ایجاد یک جریان یکپارچه از صحنه‌ای به صحنه دیگر لازم است، فکر نمی‌کنیم. پشت این جادوی فیلم، تدوینگرانی هستند که خستگی‌ناپذیر کار می‌کنند تا درام پیچش‌های کلیدی داستان را با برش‌های هوشمندانه و دقیق افزایش دهند، صحنه‌های غیرضروری و اشتباهات را حذف کنند و در نهایت همه چیز را به هم بچسبانند تا فیلم‌های صیقلی‌شده‌ای را که دوست داریم، خلق کنند.

سلول‌ها هنگام ایجاد پروتئین‌ها، ماشین‌های مولکولی که تقریباً تمام فعالیت‌ها را در داخل سلول‌ها انجام می‌دهند، از یک فرآیند ویرایش مشابه استفاده می‌کنند. پروتئین‌ها مانند فیلم‌های بلند صیقلی‌شده در تئاتر هستند و همانطور که فیلم‌ها از مجموعه‌ای از صحنه‌های ویرایش‌نشده سرچشمه می‌گیرند، پروتئین‌ها نیز از یک نسخه ویرایش‌نشده به نام mRNA ساخته می‌شوند.

mRNA یک مولکول رشته‌ای شکل بلند با چندین «صحنه» است که حاوی دستورالعمل‌های ژنتیکی مورد نیاز برای ساخت پروتئین است. از طریق یک فرآیند مهم به نام اتصال، سلول‌ها بخش‌هایی از mRNA به نام اینترون‌ها (اشتباهات) را حذف می‌کنند و بخش‌هایی به نام اگزون‌ها (پیچش‌های کلیدی داستان) را نگه می‌دارند. اگر همه چیز به خوبی پیش برود، mRNA اولیه ویرایش‌نشده، حاوی ترکیبی از اینترون‌ها و اگزون‌ها، اینترون‌های خود را حذف می‌کند و فقط اگزون‌ها را هنگام استفاده برای ساخت پروتئین‌ها باقی می‌گذارد.

با این حال، این فرآیند ویرایش در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون دچار اختلال می‌شود و منجر به مشکلات جدی در نحوه عملکرد برخی از ماشین‌های پروتئینی در داخل سلول‌های مغزی می‌شود.

سلول‌ها با اشتباهات و صحنه‌های از دست رفته

دانشمندان مدت‌هاست که مشکوک بوده‌اند که اتصال mRNA در مغز افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون مختل می‌شود. تحقیقات قبلی نشان داده است که اینترون‌ها به اشتباه در مولکول mRNA نهایی گنجانده شده‌اند و اگزون‌ها به طور مرموزی از دست رفته‌اند. این مانند انتشار فیلم‌ها بدون حذف اشتباهات و از دست دادن پیچش‌های مهم داستان است – چیزی که سینماگران از آن خوشحال نخواهند شد!

آزمایش‌های اخیر نشان می‌دهد که پروتئین کدگذاری شده توسط ژنی که باعث بیماری هانتینگتون می‌شود، به نام هانتینگتین (HTT)، ممکن است نقش کلیدی در این سردرگمی ایفا کند. HTT یک پروتئین متصل شونده به mRNA است و شناخته شده است که با پروتئین‌های دیگری که به mRNA متصل می‌شوند نیز تعامل دارد. این سوال جالبی را مطرح می‌کند: اگر اتصال در بیماری هانتینگتون مختل شود، HTT با mRNA تعامل دارد و HTT با پروتئین‌های درگیر در اتصال تعامل دارد، آیا HTT جهش‌یافته می‌تواند در فرآیند ویرایش mRNA سلول اختلال ایجاد کند؟

بمب‌های پرفروش در سلول

دکتر لسلی تامپسون و تیمش در دانشگاه کالیفرنیا، ایروین، که مجذوب این رمز و راز شده بودند، علت اصلی خطاهای اتصال را بررسی کردند. با استفاده از مدل‌های موش بیماری هانتینگتون و مغزهای انسانی پس از مرگ، آنها ابتدا تأیید کردند که اتصال در مغز بیماری هانتینگتون مختل شده است و انواع مختلف mRNA را با اینترون‌های حذف نشده (اشتباهات) و اگزون‌های از دست رفته (صحنه‌های کلیدی) کشف کردند. این خطاها بیشتر در نورون‌های خاردار متوسط ​​شایع بودند، نوعی از سلول‌های مغزی که در بیماری هانتینگتون آسیب‌پذیرتر هستند. علاوه بر این، مولکول‌های پیام mRNA که حاوی خطاهای اتصال بودند، به ویژه برای فعالیت‌هایی مانند ارتباط عصبی و رشد مغز مهم بودند.

خطاهای اتصال مضر هستند زیرا ماشین‌های پروتئینی سلول که از mRNA با اتصال نامناسب ساخته شده‌اند، یا به طور غیرطبیعی عمل می‌کنند یا اصلاً تولید نمی‌شوند. این مانند فیلمی است که آنقدر بد ویرایش شده است که ناشر تصمیم می‌گیرد قبل از اکران آن را حذف کند.

این یافته‌ها برای محققان بیماری هانتینگتون هیجان‌انگیز است زیرا ممکن است توضیح دهند که چرا برخی از پروتئین‌ها به خوبی کار نمی‌کنند یا در سلول‌های بیماری هانتینگتون کمتر فراوان هستند، علیرغم اینکه هیچ جهش یا تعامل شناخته شده‌ای با HTT ندارند. اگرچه پیامدهای خطاهای اتصال پیچیده و پیش‌بینی آن دشوار است، اما بدون شک برای عملکرد کلی مغز مضر هستند.

TDP43: یک تدوینگر حواس‌پرت

لسلی و تیمش پروتئین‌های در تعامل با HTT را به دنبال علل احتمالی خطاهای اتصال بررسی کردند. آنها بر روی پروتئین‌هایی تمرکز کردند که مانند HTT با mRNA نیز تعامل دارند – مانند شرکای جرم.

یک پروتئین، TDP43، برجسته بود زیرا نه تنها با HTT و mRNA تعامل دارد، بلکه به عنوان نوعی سردبیر اتصال نیز شناخته می‌شود. TDP43 یک پروتئین به طور گسترده مورد مطالعه است زیرا جهش آن باعث یک بیماری عصبی تخریب‌کننده متفاوت، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) می‌شود، بنابراین محققان از قبل مشخصات بسیار خوبی در مورد آن دارند. با افزودن به سوء ظن آنها، انواع mRNA که TDP43 می‌داند ویرایش کند، از نزدیک با mRNA حاوی خطاهای اتصال در بیماری هانتینگتون همپوشانی دارد.

لسلی و تیمش با شروع بررسی TDP43، ابتدا آزمایش کردند که آیا TDP43 به همان mRNA متصل می‌شود که به طور نادرست در بیماری هانتینگتون متصل می‌شود. مطمئناً، آنها دریافتند که mRNA مورد علاقه TDP43 تا حد زیادی با mRNA با اتصال غیرطبیعی در بیماری هانتینگتون همپوشانی دارد. هنگامی که محققان تغییرات اتصال سلول‌های فاقد TDP43 را با سلول‌های حاوی HTT جهش‌یافته مقایسه کردند، شباهت‌های قابل توجهی را مشاهده کردند. این نشان می‌دهد که اختلال عملکرد TDP43 ممکن است علت اصلی خطاهای اتصال در بیماری هانتینگتون باشد.

چگونه HTT نمایش را خراب می‌کند

این تیم فرضیه داد که تعامل HTT با TDP43 می‌تواند آن را از استودیو «بدزدد» و از اتصال mRNA جلوگیری کند. برای آزمایش این موضوع، آنها ابتدا تأیید کردند که HTT با TDP43 در مغز موش‌ها تعامل دارد. در مرحله بعد، آنها سلول‌های مغزی افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون را بررسی کردند تا ببینند آیا TDP43 در محل طبیعی خود، هسته، جایی که اتصال رخ می‌دهد، قرار دارد یا خیر. مانند یک تدوینگر فیلم غایب، TDP43 بیشتر در خارج از هسته قرار داشت، که نشانه‌ای واضح از وجود مشکلی بود.

دانشمندان مدت‌هاست که تغییرات در محل TDP43 از هسته به سیتوپلاسم (خارج از هسته) را به عنوان نشانه ALS تشخیص داده‌اند و این تغییر در محل با خطاهایی در اتصال همراه است. بدتر از آن، مقدار کمی TDP43 که هنوز در هسته وجود داشت، غیرفعال به نظر می‌رسید زیرا در توده‌های پروتئینی بزرگ با HTT قفل شده بود، مانند یک تدوینگر که توسط حلقه‌های فیلم دفن شده است!

یکی دیگر از پرچم‌های قرمزی که دانشمندان متوجه شدند، عدم وجود علائم شیمیایی خاص بر روی mRNA، به نام m6A، بود که TDP43 را به محل‌های اتصال هدایت می‌کند، مانند یادداشت‌های چسبناکی که به تدوینگر یادآوری می‌کند صحنه‌های خاصی را حذف کند. این علائم شیمیایی روی mRNA به طور قابل توجهی در مغزهای بیماری هانتینگتون کاهش یافته بود، به ویژه در mRNA مستعد خطاهای اتصال. بدون این علائم، TDP43 قادر به شناسایی «اشتباهاتی» که باید حذف کند نیست و احتمالاً به اختلال عملکرد TDP43 کمک می‌کند.

در این مرحله، فرضیه کاری محققان این بود که HTT جهش‌یافته به طور غیرطبیعی با TDP43 تعامل دارد و آن را از هسته دور نگه می‌دارد یا در توده‌های بزرگ به دام می‌اندازد و حواس آن را از وظایف اتصال پرت می‌کند. علاوه بر این، یادداشت‌های چسبناک (علائم m6A) که TDP43 را به اشتباهات (اینترون‌ها) هدایت می‌کنند، بیشتر در مغزهای بیماری هانتینگتون وجود نداشتند. در مجموع، این مسائل از ویرایش صحیح mRNA جلوگیری می‌کند و منجر به ماشین‌های پروتئینی شکسته یا از دست رفته می‌شود. با گذشت زمان، این مشکلات منجر به بیمار شدن سلول‌های مغزی می‌شود که نمی‌توانند به درستی ارتباط برقرار کنند.

بازگرداندن تدوینگر به کار

اگرچه مطالعه فعلی تلاشی برای اصلاح یا معکوس کردن این خطاهای اتصال انجام نمی‌دهد، اما یافته‌های آن به هدایت درمان‌های آینده کمک خواهد کرد. دخالت TDP43 به ویژه جالب است زیرا TDP43 از قبل به طور گسترده در ALS مورد مطالعه قرار گرفته است و صدها درمان هدفمند TDP43 در حال حاضر در حال توسعه هستند. این لزوماً به این معنی نیست که درمان‌های طراحی شده برای TDP43 برای بیماری هانتینگتون کارساز خواهند بود، اما ممکن است به عنوان نقاط شروع امیدوارکننده‌ای برای استراتژی‌های درمانی جدید یا برای کمک به ما در درک بهتر کاری که TDP43 در بیماری هانتینگتون انجام می‌دهد، عمل کنند.

تحقیقات آینده برای درک چگونگی اختلال HTT جهش‌یافته در فعالیت TDP43 و اینکه آیا بازگرداندن فعالیت TDP43 می‌تواند خطاهای اتصال مشاهده شده در بیماری هانتینگتون را اصلاح کند، بسیار مهم است. مانند ویرایش یک فیلم، رفع این خطاهای مولکولی می‌تواند یک فاجعه پرفروش را به یک شاهکار دوست‌داشتنی تبدیل کند که سال‌ها گرامی می‌داریم.

بیشتر بدانید

• اتصال نامناسب در بیماری هانتینگتون با فعالیت مختل شده TDP-43 و تغییر اصلاح RNA m6A همراه است – Nature Neuroscience (دسترسی آزاد)