ژن‌های پرشی: پروتئین بیماری هانتینگتون به پیوندهای مغزی حمله می‌کند

بیماری هانتینگتون ناشی از اختلال عملکرد و مرگ زودرس سلول‌های مغزی است. جایگزینی این سلول‌های مرده و در حال مرگ با سلول‌های بنیادی، مدت‌هاست که هدف برخی از دانشمندان HD بوده است. یک مطالعه جدید، سلامت طولانی‌مدت برخی از اولین پیوندهای سلولی به مغز بیماران HD را بررسی می‌کند و نتیجه‌ای شگفت‌انگیز را می‌یابد.

پر کردن شکاف‌ها در مغز HD

بیماری هانتینگتون و سایر بیماری‌های ‘تخریب عصبی’ مشابه آن، زمانی رخ می‌دهند که سلول‌های خاصی در مغز می‌میرند. متأسفانه برای افرادی که جهش HD را حمل می‌کنند، این سلول‌های حیاتی مغزی بیشتر فقط در طول رشد اولیه ما ساخته می‌شوند. پس از تولد، بیشتر نواحی مغز سلول‌های مغزی جدید زیادی را برای جایگزینی سلول‌هایی که به طور اجتناب‌ناپذیری از دست می‌روند، حتی در طول پیری طبیعی، رشد نمی‌دهند.

چه می‌شد اگر می‌توانستیم بافتی از یک مغز در حال رشد برداریم و از آن برای پر کردن شکاف‌ها در یک مغز HD در حال تخریب استفاده کنیم؟ اگرچه یک ‘عامل چندش‌آور’ نسبتاً بالایی وجود دارد، اما از نظر فنی امکان تشریح نواحی مغزی از جنین‌های انسانی و پیوند آن‌ها به نواحی در حال تخریب مغز بیماران HD وجود دارد.

درمان جایگزینی سلول

در واقع، این ایده ‘جایگزینی سلول’ سابقه طولانی در HD دارد. در اواسط دهه 1980، یک سری مطالعات حیوانی نشان داد که می‌توان آسیب مغزی ناشی از سموم را با پیوند سلول‌های مغزی جنینی به ناحیه آسیب‌دیده ترمیم کرد. کار بعدی، در مدل‌های حیوانی پیچیده‌تر، این ایده را پشتیبانی کرد که این رویکرد ممکن است مفید باشد.

بر اساس این کار حیوانی و پیشرفت آزمایش‌های مشابه در بیماری پارکینسون، تعداد کمی از بیماران HD از بیش از 15 سال پیش پیوند بافت مغز جنینی دریافت کردند. متأسفانه، هیچ یک از بیمارانی که پیوند دریافت کردند، پس از دریافت این پیوندها، بهبودی پایدار در علائم HD خود نشان ندادند.

یک بیمار که پیوند بافت جنینی دریافت کرد، حدود 18 ماه پس از جراحی، به دلیل علل نامربوط (بیماری قلبی) فوت کرد. در حالی که این موضوع برای بیمار و خانواده‌اش ناراحت‌کننده بود، اما دانشمندان را قادر ساخت تا بافت پیوند شده را مطالعه کنند و ببینند که در مغز چگونه عمل می‌کند. یک توضیح احتمالی برای اینکه چرا بیماران خیلی بهتر نشدند این است که ممکن است پیوندها زنده نمانده باشند، یا ممکن است نوع مناسبی از ارتباطات را در مغز میزبان ایجاد نکرده باشند.

در واقع، این مطالعه اولیه نشان داد که بافت جنینی در مغز بیمار HD زنده مانده است و به نظر می‌رسد سلول‌های موجود در پیوند، نوع ارتباطاتی را که باید با سایر سلول‌های مغز برقرار می‌کردند، برقرار کرده‌اند. این خبر خوبی است، زیرا به این معنی است که این نوع پیوند از نظر فنی امکان‌پذیر است، اما خبر بدی است، زیرا به این معنی است که ما نمی‌دانیم چرا بیمار را بهتر نکرده است.

سلول‌های جدید، مشکلات قدیمی

پس از گذشت زمان بیشتر، دانشمندان توانستند تعداد بیشتری از مغز بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون را که سال‌ها پس از دریافت پیوند بافت جنینی در نهایت بر اثر HD فوت کرده بودند، مطالعه کنند. این تجزیه و تحلیل به دلیل ناامیدکننده‌تری برای عدم موفقیت بافت پیوند شده در کمک به بیماران HD اشاره کرد: به نظر می‌رسید سلول‌های جدید در حال مرگ هستند، درست مانند سلول‌های قدیمی اطراف خود.

این غیرمنتظره بود! به یاد داشته باشید، سلول‌هایی که به مغز بیماران HD پیوند شده بودند از جنین‌های انسانی بودند و بنابراین بسیار جوان بودند. با این وجود، چیزی در مورد قرار گرفتن در داخل مغز HD باعث شد این سلول‌های کاملاً جدید بیمار شوند و در واقع منجر به مرگ آن‌ها مانند سلول‌هایی شود که قرار است جایگزین شوند.

نتایج ناامیدکننده مشابهی در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون که پیوند بافت جنینی دریافت کرده بودند مشاهده شد، که نشان می‌دهد این ممکن است یک مشکل کلی با کل ایده درمان جایگزینی سلول باشد. ممکن است مغز بیماران مبتلا به تخریب عصبی برای اینکه سلول‌های جدید کمک زیادی کنند، بسیار نامساعد باشد.

محله از بین می‌رود

اما چگونه این ممکن است؟ اگر سلول‌های اهداکننده جهش HD ندارند، چرا درست مانند سلول‌هایی که دارند بیمار می‌شوند؟ ما هنوز پاسخ این سوال را نمی‌دانیم، اما مجموعه کارهای نوظهور نشان می‌دهد که سلول‌های مغزی در افراد مبتلا به تخریب عصبی ممکن است در واقع یکدیگر را بیمار کنند.

در بسیاری از بیماری‌های تخریب عصبی، سلول‌های مغزی پر از زباله‌های توده‌شده یافت می‌شوند. این توده‌ها در HD ‘توده‌ها’، در پارکینسون ‘اجسام لوی’ و در بیماری آلزایمر ‘پلاک‌های آمیلوئیدی’ نامیده می‌شوند. در هر مورد، به نظر می‌رسد سلول‌ها در مناطق خاصی از مغز قادر به بیرون بردن زباله‌های سلولی نیستند، که ممکن است به بیمار شدن و مرگ آن‌ها کمک کند.

هنگامی که پیوندهای جنینی در مغز بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون کاشته شدند، مشخص شد که سلول‌های موجود در پیوند حاوی اجسام لوی هستند، درست مانند سلول‌های بیمار اطراف خود. این بسیار تعجب‌آور بود – این‌ها سلول‌های جوان سالم هستند و به طور معمول دهه‌ها طول می‌کشد تا بیماری پارکینسون ایجاد شود.

کار جدید HD

آیا ممکن است اتفاق مشابهی در پیوندهای بیماری هانتینگتون رخ دهد؟ یک مطالعه اخیر از گروهی از دانشمندان به رهبری فرانچسکا سیچتی، دانشگاه لاوال، نشان می‌دهد که ممکن است اتفاق خنده‌داری در حال وقوع باشد. سیچتی مغز 3 بیمار HD را که حدود 10 سال پس از دریافت پیوند بافت جنینی فوت کردند، بررسی کرد.

برای درک یافته‌های آن‌ها، باید چند نکته را در مورد نحوه عملکرد HD به خاطر بسپاریم. هر بیمار HD یک نسخه جهش‌یافته از ژن HD را به ارث برده است که باعث می‌شود سلول‌های آن‌ها یک پروتئین HD جهش‌یافته بسازند. این پروتئین HD جهش‌یافته است که باعث آسیب در مغز HD می‌شود. در واقع، بیشتر آن توده‌های زباله که در سلول‌های مغزی HD یافت می‌شوند (‘توده‌ها’) از پروتئین HD جهش‌یافته ساخته شده‌اند.

تیم سیچتی متوجه چیز عجیبی در مورد بافت جنینی پیوند شده در مغز بیماران HD شد – حاوی توده‌ها بود! این بسیار تعجب‌آور است، زیرا این بافت پیوند شده ژن HD جهش‌یافته ندارد و بنابراین نباید هیچ پروتئین HD جهش‌یافته‌ای در آن وجود داشته باشد. چه خبر است؟

برای روشن شدن: توده‌های پروتئین HD جهش‌یافته در داخل سلول‌های پیوند نیستند، بلکه مانند زباله‌هایی که نباید آنجا باشند، در خارج از سلول‌ها چسبیده‌اند. توضیح این نتیجه شگفت‌انگیز مشخص نیست، اما فهمیدن اینکه این توده‌ها از کجا می‌آیند و آیا به شکست این پیوندها کمک می‌کنند یا خیر، یک حوزه مهم کاری خواهد بود. اما حداقل اکنون می‌دانیم که آن‌ها آنجا هستند.

خب، حالا چه؟

نتایج این مطالعه، و همچنین سایر مطالعات در سایر بیماری‌های تخریب عصبی، نشان می‌دهد که ما باید در مورد جایگزینی ساده سلول‌های مرده در مغز در حال تخریب بسیار محتاط باشیم. اگر بیماری زمینه‌ای هنوز وجود داشته باشد، سلول‌های جدیدی که در مغز قرار می‌دهیم نیز ممکن است بیمار شوند.

این خبر تا حدودی ناامیدکننده است، از نظر دستیابی به درمان جایگزینی سلول برای HD. اما پیشرفت‌های بزرگی در علم سلول‌های بنیادی در آزمایشگاه‌ها در سراسر جهان در حال انجام است، بنابراین این داستان پایان این جاده خاص نیست. در نهایت، اگرچه جایگزینی سلول ایده جذابی است، اما کار برای تقویت بقای سلول‌های مغزی، به جای جایگزینی آن‌ها هنگام مرگ، به سرعت در حال توسعه است و با تمام سرعت ادامه دارد.

بیشتر بدانید

• مطالعه اصلی توسط سیچتی و دیگران. (مقاله کامل نیاز به پرداخت یا اشتراک دارد)
• مطالعه در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون که وجود آسیب‌شناسی جسم لوی را در سلول‌های پیوندی نشان می‌دهد (مقاله کامل نیاز به پرداخت یا اشتراک دارد)