مخمر جهش‌یافته پروتئین حیاتی خوانش CAG را برجسته می‌کند

مطالعه‌ای در مخمر، پروتئین خوانش DNA به نام SPT4 را به عنوان عاملی احتمالی در کنترل فعال بودن ژن‌های حاوی CAG برجسته کرده است. از آنجایی که بیماری هانتینگتون ناشی از ژنی با توالی طولانی CAG است، این موضوع ممکن است برای درک نحوه عملکرد ژن HD مهم باشد.

CAG و HD

ناهنجاری ژنتیکی که باعث بیماری هانتینگتون می‌شود، یک توالی غیرمعمولاً طولانی از حروف شیمیایی C، A و G در ابتدای ژن هانتینگتین است. بیماری هانتینگتون زمانی رخ می‌دهد که یکی از دو نسخه ژن فرد دارای ۳۶ تکرار یا بیشتر باشد.

توالی غیرمعمولاً طولانی CAG به سلول‌ها دستور می‌دهد پروتئینی با بلوک‌های ساختمانی ‘گلوتامین’ بیشتر از حد معمول تولید کنند. گلوتامین بیش از حد باعث می‌شود پروتئین معیوب و برای نورون‌ها مضر باشد. یکی از وظایف اصلی محققان HD این است که دریابند چرا این‌گونه است.

زیست‌شناسان از حرف Q برای نشان دادن بلوک‌های ساختمانی گلوتامین استفاده می‌کنند – بنابراین پروتئین‌هایی که تعداد زیادی گلوتامین پشت سر هم دارند، پروتئین‌های polyQ نامیده می‌شوند.

اکنون، یافته‌های یک گروه بین‌المللی از دانشمندان که در مجله Cell گزارش شده است، اهمیت پروتئینی به نام SPT4 را در نحوه خواندن ژن‌های حاوی CAG مانند هانتینگتین توسط سلول‌ها برجسته کرده است. این کار درک ما را از نحوه رفتار ژن HD بهبود بخشیده است، اما قبل از اینکه این امر منجر به درمان HD شود، به کار بسیار بیشتری نیاز است.

مخمر گفت، هر چه زودتر اصلاح شود

مخمر ماده‌ای همه‌کاره است. این به خوبی شناخته شده است که از آن برای تهیه نان و آبجو استفاده می‌شود، اما ممکن است ندانید که برای مطالعه بیماری‌های ژنتیکی نیز مفید است. مطالعه تنوع ژنتیکی زمانی آسان‌تر است که بتوانید هزاران یا میلیون‌ها نوع را رشد دهید، نه اینکه تعداد بسیار کمتری از موش‌ها یا افراد را مطالعه کنید.

محققان، به رهبری تزو-هائو چنگ از دانشگاه ملی یانگ-مینگ تایوان، تصمیم گرفتند ببینند آیا سویه‌هایی از مخمر وجود دارند که در محافظت از خود در برابر اثرات تکرارهای بزرگ CAG در DNA خود بهتر عمل کنند یا خیر.

بنابراین، آن‌ها یک ژن جدید به سلول‌های مخمر اضافه کردند – ژنی با تعداد زیادی CAG. با استفاده از یک واکنش شیمیایی تغییر رنگ، آن‌ها توانستند به سرعت ببینند کدام سلول‌ها قادر به مقابله با توالی طولانی CAG هستند.

آن‌ها ۱۸۰۰۰۰ سویه مختلف مخمر را آزمایش کردند. در یک سویه، تغییر رنگ نشان داد که سلول‌ها کاری انجام داده‌اند تا بر اثرات پروتئین غیرطبیعی polyQ غلبه کنند. آن‌ها دریافتند که این سویه دارای یک جهش جدید در ژن دیگری است – ژنی که به سلول‌ها دستور می‌دهد پروتئینی به نام SPT4 بسازند.

عوامل رونویسی

SPT4 چیزی است که عامل رونویسی نامیده می‌شود – یک ماشین مولکولی که مستقیماً کنترل می‌کند کدام ژن‌ها در یک سلول روشن یا خاموش می‌شوند. بنابراین منطقی است که جهش ژن خود SPT4 میزان پروتئین polyQ تولید شده را تغییر دهد.

SPT4 و CAG

محققان در مرحله بعد عمداً سویه‌ای از مخمر را با ژن SPT4 حذف شده پرورش دادند تا ببینند اگر سلول فاقد SPT4 باشد چه اتفاقی می‌افتد. آن‌ها دریافتند که این سلول‌ها پروتئین PolyQ کمتری تولید می‌کنند.

محققان که تعجب می‌کردند آیا این بدان معناست که SPT4 به سلول‌ها در ساخت پروتئین polyQ کمک می‌کند، از نزدیک به نحوه تعامل ماشین خوانش DNA با DNA در سلول‌ها نگاه کردند. آن‌ها دریافتند که وقتی SPT4 وجود ندارد، احتمال کمتری وجود دارد که ماشین خوانش ژن به DNA در توالی‌های تکراری CAG متصل شود.

از این رو، آن‌ها نتیجه گرفتند که SPT4 ممکن است مسئول هدایت ماشین خوانش DNA به ژن‌هایی باشد که حاوی تعداد زیادی CAG هستند.

در مورد HD چطور؟

اگر SPT4 در خواندن تکرارهای CAG در مخمر نقش دارد، آیا این بدان معناست که در بیماری هانتینگتون نقش دارد؟

برای شروع، تیم چنگ نورون‌ها را در ظرفی از یک مدل موش HD رشد داد. آن نورون‌ها پروتئین هانتینگتین جهش‌یافته را تولید می‌کنند. آن‌ها از یک تکنیک خاموش کردن ژن به نام RNAi برای ‘خاموش کردن’ ژن SPT4 استفاده کردند. در موش‌ها و انسان‌ها، آن را ‘Supt4h’ می‌نامند. چندان جذاب نیست، اما این ژنتیک‌دان‌ها هستند که این نام را انتخاب کرده‌اند.

هنگامی که ژن Supt4h خاموش شد، محققان دریافتند که تولید هانتینگتین جهش‌یافته کاهش یافته است – اما تولید هانتینگتین ‘طبیعی’ تحت تأثیر قرار نگرفته است.

این برای داروها چه معنایی دارد؟

اگر SPT4 (یا Supt4h) در کنترل میزان تولید هانتینگتین جهش‌یافته توسط نورون‌ها نقش داشته باشد، آیا می‌توان از قدرت آن برای مبارزه با HD استفاده کرد؟

همانطور که قبلاً گزارش داده‌ایم، خاموش کردن ژن هانتینگتین یک زاویه حمله اصلی برای محققان HD است. این بدان معناست که از داروها برای گفتن به سلول‌ها برای تولید کمتر پروتئین هانتینگتین استفاده شود. در حالت ایده‌آل، ما می‌توانیم فقط پروتئین جهش‌یافته را خاموش کنیم، در حالی که پروتئین طبیعی را دست نخورده باقی بگذاریم. ساخت و آزمایش داروهای خاموش کننده ژن که این کار را انجام می‌دهند، دشوار است.

بنابراین هر چیزی که به ما کمک کند تا نحوه عملکرد ژن HD را درک کنیم، ممکن است در هنگام خاموش کردن ژن مفید باشد.

با نگاهی فراتر، اگر بتوانیم اثرات خاموش کردن ژن Supt4h را تقلید کنیم، ممکن است یک زاویه حمله برای کاهش سطح پروتئین جهش‌یافته باشد

در حال حاضر، این رویکرد نسبت به خاموش کردن مستقیم ژن HD جذابیت کمتری دارد، زیرا Supt4h ژن‌هایی غیر از ژن هانتینگتین را کنترل می‌کند و همچنین اثراتی فراتر از کنترل فعال بودن ژن‌ها دارد – که ممکن است عوارض جانبی ناخواسته ایجاد کند. در حال حاضر، ما دارویی برای کنترل Supt4h نیز نداریم.

بنابراین در حال حاضر این تحقیق احتمالاً به عنوان یک بینش جدید جالب در مورد عملکرد ژن HD در نظر گرفته می‌شود – و بررسی این زاویه جدید ممکن است در درازمدت مفید باشد، شاید به عنوان راهی برای ‘تنظیم’ یا تقویت تکنیک‌های خاموش کردن مستقیم ژن.

بیشتر بدانید

• Article in the journal Cell by Liu and colleagues (full article requires payment or subscription)