جایزه HDBuzz 2025: در خطوط مقدم: اعتماد به مانیتورهای سالن Cell

به آخرین باری که استرس داشتید فکر کنید. برای احساس بهتر چه کاری انجام دادید؟ برای بسیاری از ما، صحبت کردن در مورد ناامیدی‌هایمان است. خلاص شدن از چیزهایی که سلول‌های ما را تحت فشار قرار می‌دهند نیز نیاز به ارتباط خوب دارد. ارتباط‌دهنده‌های مرکزی؟ پروتئین‌های چاپرون. پروتئین‌های چاپرون درست مانند چاپرون‌ها در یک رقص مدرسه‌ای هستند. آن‌ها پروتئین‌های بدرفتار را به جایی که باید بروند هدایت می‌کنند و از ایجاد هرج و مرج بیشتر در سلول جلوگیری می‌کنند. پروتئین‌ها می‌توانند به دلایل مختلفی در سلول‌ها بدرفتاری کنند، اما در بیماری‌هایی مانند HD، تصور می‌شود که پروتئین هانتینگتین گسترش‌یافته بدرفتاری می‌کند زیرا به درستی تا نخورده و به هم چسبیده است.

یک مطالعه، کوچاپرون SGTA را به عنوان یک برهمکنش‌دهنده‌ی گسترش‌یافته‌ی هانتینگتین در سلول‌های مدل HD و موش‌ها شناسایی کرد. کوچاپرون‌ها مانند مانیتورهای هال هستند که به چاپرون‌ها گزارش می‌دهند. SGTA به طور بالقوه یک هدف درمانی امیدوارکننده است زیرا برای فرآیندهای سلولی ضروری نیست و بقای بیماران مبتلا به سایر بیماری‌های تاخوردگی نادرست پروتئین را افزایش می‌دهد. بیایید به این مطالعه و یافته‌های آنها بپردازیم.

پیدا کردن دردسرسازان

در بیماری هانتینگتین، هانتینگتین منبسط شده به صورت گروه‌هایی از پروتئین‌های بد تاخورده به نام تجمعات (aggregates) جمع می‌شوند. چاپرون‌ها پروتئین‌های بد تاخورده را هدف قرار می‌دهند تا هرج و مرج در سلول را به حداقل برسانند. تجمعات هانتینگتین منبسط شده مانند آهنرباهایی برای چاپرون‌ها هستند. با وجود این، چاپرون‌ها در کنترل هرج و مرج ناشی از تجمعات هانتینگتین منبسط شده شکست می‌خورند.

این یک مشکل اساسی در استفاده از چاپرون‌ها به عنوان یک هدف درمانی است، اما مسائل دیگری نیز وجود دارد. مانند چاپرون‌ها در یک مراسم رقص مدرسه، تشخیص هرج و مرج تنها وظیفه آنها نیست، آنها همچنین باید رقص را تنظیم کنند. چاپرون‌ها به ساخت پروتئین‌های جدید، هدایت ترافیک در سلول‌ها با ارسال پروتئین‌های تخصصی به مکان‌های خاص و پاکسازی با هدف قرار دادن پروتئین‌های قدیمی و آسیب دیده به سطل زباله سلول کمک می‌کنند. به نظر نمی‌رسد افزایش مقدار چاپرون با یک روش درمانی به HD کمکی کند. داشتن چاپرون‌های زیاد می‌تواند بیش از حد خوب باشد و به جای رفع مؤثر مشکل، هرج و مرج بیشتری ایجاد کرده‌ایم.

گیر افتادن در دام مانیتورهای سالن

خبر خوب این است. زیرمجموعه‌ای از پروتئین‌های کمکی به نام کوچاپرون‌ها وجود دارند که با چاپرون‌ها کار می‌کنند. نقش کوچاپرون‌ها این است که به عنوان اولین پاسخ عمل کنند. مانند مانیتورهای هال، آن‌ها پروتئین‌های بدتاخورده و پنهانی را پیدا می‌کنند و مانع از ایجاد مشکلات بیشتر توسط آن‌ها می‌شوند. پروتئین پنهانی توسط کوچاپرون توبیخ شده و به چاپرون تحویل داده می‌شود. در نهایت چاپرون کسی است که تصمیم می‌گیرد با پروتئین چه کند، اما کوچاپرون اغلب به چاپرون کمک می‌کند تا پروتئین را پیدا کند، از این رو نام کوچاپرون را به خود گرفته است.

یک مطالعه، کوچاپرون SGTA را به عنوان یک مانیتور هال جدید مورد توجه ویژه قرار داده است. کوبوتا و همکارانش دریافتند که SGTA با تجمعات هانتینگتین در سلول‌های مدل HD و موش‌ها مرتبط است. آنها همچنین دریافتند که SGTA با بخش بزرگی از هانتینگتین در مدل‌های سلولی HD مرتبط است که انتظار داریم در مرحله تجمع باشند. اگرچه تجمعات مانند آهنربا برای کوچاپرون‌هایی مانند SGTA عمل می‌کنند، اما کوچاپرون باید در محدوده تجمع باشد. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که SGTA بر روی تجمع عمل می‌کند و حتی ناحیه‌ای از مولکول SGTA را که به توده‌های هانتینگتین می‌چسبد، شناسایی می‌کند. اکنون ما یک مانیتور هال را شناسایی کرده‌ایم که قادر است هانتینگتین را قبل از اینکه به سمت چپرون برود، توبیخ کند.

تقویت جبهه‌ها

سوال بزرگ اکنون که می‌دانیم SGTA با توده‌های هانتینگتین تعامل دارد، این است که آیا می‌توانیم از آن به عنوان هدفی برای توسعه داروهای جدید برای HD استفاده کنیم. محققان مقدار SGTA را در سلول‌های مدل HD افزایش دادند تا ببینند آیا این امر توده‌های هانتینگتین را کاهش می‌دهد یا باعث هرج و مرج بیشتر می‌شود. آنها دریافتند که افزایش SGTA باعث می‌شود هانتینگتین منبسط شده کمتر تجمع یابد و محلول‌تر شود. این نشان می‌دهد که SGTA فقط به آهنربای هانتینگتین گیر نمی‌کند، بلکه عمداً روی هانتینگتین پنهانی عمل می‌کند.

تقویت SGTA برای تغییر حلالیت هانتینگتین یک یافته مهم است. تجمعات هانتینگتین، توده‌های پروتئینی نامحلول بزرگی هستند و بیان بیش از حد SGTA، هانتینگتین منبسط شده را به سمت حالت محلول‌تر سوق می‌دهد. به نظر می‌رسد SGTA به طور خاص تجمعات کوچک نابالغ را به جای تجمعات بزرگ بالغ هدف قرار می‌دهد. به دلیل این ترجیح، SGTA ممکن است به تعیین اینکه آیا تجمعات نابالغ یا بالغ باید برای درمان HD هدف قرار گیرند، کمک کند.

قدم بعدی چیست؟

این مطالعه اهمیت اعتماد به مانیتورهای هال سلول را نشان می‌دهد. محققان نه تنها دریافتند که SGTA به هانتینگتین گسترش‌یافته متصل می‌شود، بلکه وقتی مقدار SGTA را در سلول افزایش می‌دهید، خواص هانتینگتین گسترش‌یافته به حالت تجمع کمتر تغییر می‌کند. این نشان می‌دهد که SGTA بر روی هانتینگتین گسترش‌یافته تأثیر می‌گذارد تا تجمع آن را کاهش دهد.

از اینجا به کجا می‌رویم؟ افزایش مانیتورهای هال سلولی ما به عنوان یک هدف درمانی نویدبخش است، اما هنوز کارهای زیادی برای انجام دادن وجود دارد. SGTA برای کاهش تجمع چه کاری انجام می‌دهد؟ چرا افزایش مقدار آن مؤثر است؟ آیا با یک چاپرون کار می‌کند یا به تنهایی عمل می‌کند؟ اینها سوالات حیاتی برای تحقیقات آینده هستند.

خلاصه

• چاپرون‌ها پروتئین‌های بدرفتار را هدف قرار می‌دهند تا از هرج و مرج بیشتر در سلول جلوگیری کنند.
• در بیماری هانتینگتین، هانتینگتین منبسط شده به صورت تجمعاتی رفتار می‌کند که به طور مؤثر توسط چاپرون‌ها مدیریت نمی‌شوند.
• مطالعات اولیه نشان می‌دهد که کو-چاپرون SGTA با هانتینگتین گسترش‌یافته تعامل دارد.
• افزایش مقدار SGTA تجمع هانتینگتین منبسط شده را کاهش می‌دهد.
• کو-چاپرون‌ها ممکن است به عنوان یک هدف درمانی کمتر مورد استفاده برای مدیریت بیماری هانتینگتون عمل کنند.

اطلاعات بیشتر

مقاله پژوهشی اصلی، « SGTA با تجمعات درون سلولی در بیماری‌های نورودژنراتیو مرتبط است » (دسترسی آزاد).

با برنده مسابقه نویسندگی HDBuzz در سال 2025 آشنا شوید

کلوئی دانشجوی دکترا در آزمایشگاه دکتر امیلی سونتاگ در بخش علوم زیستی دانشگاه مارکت است. پایان‌نامه او بر چگونگی تعامل پروتئین‌های کنترل کیفیت با پروتئین هانتینگتین مرتبط با هانتینگتون در صورت جهش تمرکز دارد. او امیدوار است که این کار بتواند به درمان‌های آینده کمک کند.

امسال، جایزه HDBuzz توسط بنیاد بیماری‌های ارثی (HDF) که حامی مالی مسابقه امسال است، به شما اهدا می‌شود.