تا کردن یک پیراهن با بازوهای 12 فوتی: درک تا شدن پروتئین در بیماری هانتینگتون

یک کارخانه شلوغ پوشاک را تصور کنید. پروتئین‌ها مانند پیراهن‌های تازه دوخته شده‌ای هستند که از دستگاه‌ها بیرون می‌آیند. آنها شل، چروکیده هستند و اگر تا نشوند، می‌توانند یک آشفتگی بزرگ ایجاد کنند. به طور معمول، کارخانه پوشاک سلولی از «پروتئین‌های شپرون» استفاده می‌کند که مانند اتوکاران ماهر عمل می‌کنند. آنها هر پیراهن را می‌گیرند، انرژی حاصل از یک اتوی داغ را اعمال می‌کنند و با دقت آن را به شکل صحیح تا می‌کنند تا همه چیز مرتب و منظم بماند.

اما بیماری هانتینگتون (HD) لباس‌هایی با شکل غیرطبیعی ایجاد می‌کند که می‌تواند پوشه‌ها را از کار بیندازد. وقتی این اتفاق می‌افتد، پروتئین‌ها، مانند پیراهن‌های نامنظم، به اشتباه تا می‌شوند، در هم گره می‌خورند و یک آشفتگی بزرگ ایجاد می‌کنند. در کار جدیدی که در Nature Communications منتشر شده است، تیمی از محققان به بررسی این موضوع پرداختند که چگونه می‌توانند با مهندسی پوشه‌های شپرون اضافی، فرآیند تا شدن پروتئین را در HD بهبود بخشند. بنابراین آنها چه چیزی یافتند و این برای HD چه معنایی دارد؟

تا کردن یک پیراهن با بازوهای 12 فوتی

HD ناشی از یک کشیدگی گسترده از حروف ژنتیکی در ژن هانتینگتین است که یک پروتئین فوق‌العاده طولانی به نام هانتینگتین گسترش‌یافته تولید می‌کند. این پروتئین فوق‌العاده طولانی توده‌های مضری ایجاد می‌کند که در داخل سلول‌ها تشکیل می‌شوند. اگر سلول یک کارخانه شلوغ پوشاک باشد، هانتینگتین گسترش‌یافته مانند یک پیراهن با بازوهای 12 فوتی است – تا کردن و نگهداری صحیح آن دشوار است و باعث ایجاد یک آشفتگی بزرگ می‌شود.

معمولاً پروتئین‌های کمکی به نام «شپرون» وجود دارند که در سراسر سلول کار می‌کنند تا اطمینان حاصل کنند که سایر پروتئین‌ها به درستی تا می‌شوند و از تجمع آنها جلوگیری می‌کنند. با این حال، در بیماری‌هایی مانند HD، این سیستم شپرون می‌تواند تحت فشار قرار گیرد. هانتینگتین گسترش‌یافته بسیار زیادی وجود دارد که آنها نمی‌توانند از پس آن برآیند.

PEX19: دستگاه تاشوی انفرادی

شپرون‌ها برای انجام صحیح کار خود به یک منبع ثابت انرژی به شکل مولکولی به نام ATP و تیمی از سایر پروتئین‌های کمکی نیاز دارند. از آنجایی که آنها به این سیستم پشتیبانی وابسته هستند، تبدیل شپرون‌ها به دارو را پیچیده می‌کند – آنها به انرژی و کار تیمی زیادی نیاز دارند. این مانند تلاش برای استفاده از کل کارخانه به جای فقط یک دستگاه برای انجام یک کار است. این مطالعه بر روی نوع خاصی از شپرون به نام PEX19 تمرکز دارد که منحصر به فرد است زیرا بدون نیاز به انرژی (ATP) یا هر پروتئین کمکی کار می‌کند.

PEX19 به طور معمول به پروتئین‌های خاصی کمک می‌کند تا به بخشی از سلول به نام پراکسیزوم برسند. پراکسیزوم‌ها کارخانه‌های کوچک بازیافت و سم‌زدایی در داخل سلول‌های شما هستند که برای تجزیه مواد زائد و مواد مضر مانند چربی‌ها و سموم کار می‌کنند تا با تبدیل آنها به آب و اکسیژن بی‌ضرر، سلول را سالم نگه دارند. از آنجایی که PEX19 به تنهایی کار می‌کند و به ATP نیاز ندارد، به طور بالقوه می‌تواند برای رفع تشکیل توده پروتئین بدون نیاز به مهندسی درمانی که پروتئین‌های شریک را در خود جای دهد، مورد استفاده قرار گیرد.

پاکسازی توده‌ها در مدل‌های متعدد HD

هدف اصلی این تحقیق یافتن راهی برای جلوگیری از تجمع پروتئین هانتینگتین جهش یافته گسترش یافته بود که به شروع علائم HD کمک می‌کند. محققان فکر کردند که با توجه به ویژگی‌های منحصر به فرد آن، می‌توانند PEX19 را در سطح مولکولی اصلاح کنند تا توده‌های مضر هانتینگتین را هدف قرار داده و حذف کنند. به این منظور، آنها نسخه‌های اصلاح شده مختلفی از شپرون PEX19 تولید کردند و آزمایش کردند که کدام نسخه از تشکیل توده‌های پروتئینی در موجودات مختلف که مدل HD هستند، جلوگیری می‌کند.

ابتدا، آنها سلول‌های مخمر کوچک ریزی را مهندسی کردند که پروتئین هانتینگتین را تولید می‌کنند. اگر درمان نشود، توده‌های پروتئینی تشکیل می‌شوند که مخمر را بیمار می‌کنند. محققان دو نسخه ویژه طراحی شده از PEX19 را به سلول‌های مخمر اضافه کردند و مشاهده کردند که این درمان از بیمار شدن مخمر توسط توده‌های هانتینگتین جلوگیری می‌کند.

در مرحله بعد، آنها این دو نسخه از PEX19 را به سلول‌های HD انسانی که در ظرف آزمایشگاهی رشد داده شده بودند، اضافه کردند و مشاهده کردند که توده‌های پروتئین هانتینگتین بسیار کندتر تشکیل می‌شوند. در نهایت، آنها مگس‌های میوه HD را با موثرترین نسخه PEX19 خود درمان کردند و مشاهده کردند که این مگس‌های بیمار عمر طولانی‌تری دارند و می‌توانند بهتر بالا بروند، مهارتی که در مگس‌های دارای ژن HD رو به زوال می‌رود. آنها فکر می‌کنند دلیل این امر این است که توده‌های چسبنده در مغز آنها کاهش یافته است.

جلوگیری از آشفتگی قبل از شروع

این مشاهدات جالب نشان می‌دهد که یک شپرون مستقل از انرژی، PEX19، می‌تواند برای هدف قرار دادن و جلوگیری از تشکیل توده‌های پروتئین هانتینگتین در مخمر، سلول‌های انسانی و مغز مگس میوه مهندسی شود. این نشان می‌دهد که دو نسخه ویژه PEX19 ممکن است دارای پتانسیل درمانی در برابر HD در انسان باشند.

علاوه بر این یافته‌ها، محققان مکانیسم خاصی را شناسایی کردند که توسط آن این دو نسخه PEX19 از توده‌های پروتئینی جلوگیری می‌کنند، بینشی که برای توسعه داروهایی که عملکرد PEX19 را تقلید می‌کنند، بسیار مهم است. این تیم مشاهده کرد که تغییرات دست ساز PEX19 می‌تواند از تشکیل اولیه توده‌های پروتئینی جلوگیری کند، اما نمی‌تواند توده‌هایی را که قبلاً تشکیل شده‌اند، از هم جدا کند، زیرا این امر به انرژی قابل توجهی نیاز دارد.

این تفاوت بین تا کردن مرتب هر پیراهن آستین گشاد و شل بلافاصله پس از دوخته شدن، در مقابل مقابله با یک کوه بزرگ و درهم ریخته از آنها است. اگرچه این یک محدودیت PEX19 مهندسی شده است، اما این واقعیت که شپرون مستقل از انرژی است و به پروتئین‌های کمکی زیادی نیاز ندارد، همچنان آن را به یک نامزد جذاب برای توسعه درمانی تبدیل می‌کند.

تنظیم دقیق چین‌ها برای تناسب بهتر

این تحقیق با معرفی یک استراتژی جدید برای توسعه درمان‌هایی برای بیماری هانتینگتون و به طور بالقوه سایر اختلالات تجمع پروتئین، سهم قابل توجهی دارد. این نشان می‌دهد که امکان مهندسی یک شپرون مستقل از ATP برای هدف قرار دادن و کاهش تجمع یک پروتئین بیماری‌زا وجود دارد. این رویکرد جایگزینی برای شپرون‌های سنتی ارائه می‌دهد که به ماشین آلات سلولی پیچیده و انرژی متکی هستند، که می‌تواند اثربخشی آنها را در سلول‌های بیمار محدود کند.

کار آینده باید بر بهینه‌سازی بیشتر انواع PEX19 مهندسی شده برای افزایش ویژگی و قدرت آنها با تنظیم دقیق معماری PEX19 برای اتصال بهتر به پروتئین هانتینگتین تمرکز کند. علاوه بر این، آزمایش این انواع در مدل‌های پستانداران پیچیده‌تر و در نهایت در آزمایش‌های بالینی برای توسعه آنها به عنوان یک عامل درمانی برای بیماری هانتینگتون بسیار مهم خواهد بود.

خلاصه

• تجمع یک پروتئین هانتینگتین گسترش یافته در داخل سلول‌ها به بیماری هانتینگتون (HD) کمک می‌کند.
• شپرون‌های پروتئینی سنتی که می‌توانند از تشکیل توده‌های پروتئینی جلوگیری کنند، به انرژی قابل توجهی (ATP) و پروتئین‌های کمکی نیاز دارند و آنها را به عنوان درمان‌های ساده نامناسب می‌سازد.
• این مطالعه نسخه‌های مختلف PEX19، یک شپرون منحصر به فرد که به طور مستقل عمل می‌کند و از ATP استفاده نمی‌کند، را برای توانایی آنها در مهار تشکیل توده‌های پروتئین هانتینگتین در سلول‌های انسانی و حیوانی تجزیه و تحلیل کرد.
• تیم تحقیقاتی دو نسخه مهندسی شده از PEX19 را شناسایی کرد که قادر به جلوگیری از توده‌های پروتئین هانتینگتین در مخمر، سلول‌های انسانی و مگس‌های میوه هستند.
• انواع PEX19 مهندسی شده می‌توانند از توده‌های جدید جلوگیری کنند اما قادر به تجزیه توده‌های موجود نیستند.
• نتایج یک رویکرد ساده شده برای درمان‌های بالقوه HD ارائه می‌دهد و ممکن است الهام بخش تحقیقات آینده در مورد بهینه سازی این انواع و آزمایش آنها در مدل‌های پستانداران و آزمایش‌های بالینی باشد.

بیشتر بیاموزیدمقاله تحقیقاتی اصلی، «مهندسی یک شپرون پروتئین غشایی برای بهبود سمیت پروتئینی هانتینگتین جهش یافته» (دسترسی آزاد).