به‌روزرسانی‌های کنفرانس درمان‌های بیماری هانتینگتون ۲۰۱۳: روز سوم

گزارش روزانه ما از کنفرانس سالانه درمان‌های بیماری هانتینگتون در ونیز، ایتالیا در روز سوم و پایانی کنفرانس.

۹:۰۷ – روز سوم کنفرانس درمان‌های HD با جلسه‌ای در مورد هیجان‌انگیزترین برنامه‌ها در CHDI آغاز می‌شود که به کلینیک نزدیک می‌شوند.

۹:۱۰ – مارگ ساترلند از مؤسسه ملی بهداشت، برنامه‌هایی را که در آنجا به منظور تأمین بودجه و حمایت از تحقیقات HD هدایت می‌شوند، شرح می‌دهد. مؤسسه ملی بهداشت سالانه ۵۴ میلیون دلار از تحقیقات HD حمایت می‌کند!

۹:۲۷ – مارگارت زالسکا از شرکت فایزر، کار این غول داروسازی را برای تولید داروی جدید و هیجان‌انگیز برای HD شرح می‌دهد. داروی جدید فایزر («MP-10») چیزی به نام «فسفودی‌استراز-۱۰A» را هدف قرار می‌دهد. در موش‌های HD، MP-10 تعدادی اثرات مفید دارد که از این ایده حمایت می‌کند که ممکن است برای بیماران مفید باشد. به‌طور دلگرم‌کننده‌ای، اثرات مفید MP-10 در موش‌های HD بیشتر از خود دارو دوام می‌آورد، که نشان می‌دهد ممکن است بیش از علائم عمل کند. فایزر آزمایش تصویربرداری خود را در بیماران HD به پایان رسانده است که هدف آن کمک به تصمیم‌گیری در مورد ادامه آزمایش دارو بود. پاسخ: بله. آزمایش فایزر ایمنی و تحمل را در بیماران HD ارزیابی می‌کند و ۲۸ روز با تصویربرداری MRI عملکردی به طول می‌انجامد. فایزر انتظار دارد آزمایش دارویی خود را در بیماران HD در سال ۲۰۱۴ آغاز کند.

۱۰:۱۸ – لادیسلاو مرزلیاک به‌روزرسانی‌ای در مورد برنامه تحقیقاتی مهارکننده KMO شرکت CHDI ارائه می‌دهد. مهار KMO باید تعادل مواد شیمیایی مفید و مضر مغز را در HD بهبود بخشد. داروی CHDI به نام CHDI246 نامیده می‌شود. CHDI246 به عنوان کاندیدای اصلی برای خواص مهارکنندگی KMO خود انتخاب شده است، اما به خوبی وارد مغز نمی‌شود – با این حال، کارهای خوبی در خون انجام می‌دهد که سپس مزایایی را برای مغز ایجاد می‌کند. CHDI246 نوع تغییرات شیمیایی را که می‌خواهیم در مایع نخاعی مدل‌های حیوانی HD ببینیم، تولید می‌کند. CHDI246 موش‌های HD را بهبود نمی‌بخشد. کمی تعجب‌آور است، اما ممکن است به دلیل تفاوت‌های اساسی بین موش‌ها و انسان‌ها باشد. تحقیقات CHDI این سؤال را مطرح می‌کند که آیا JM6، یک مهارکننده KMO که قبلاً گزارش شده است، همانطور که در نشریه ادعا شده است، عمل می‌کند یا خیر. علی‌رغم نتایج منفی در آزمایش‌های موش، تغییرات شیمیایی مطلوب در آزمایش‌های نخستی‌ها به این معنی است که CHDI می‌خواهد CHDI246 را پیش ببرد.

۱۱:۰۷ – واهری بومونت از CHDI کار خود را بر روی «مهارکننده‌های HDAC» شرح می‌دهد. سال‌ها کار از گیل بیتس در کینگز کالج لندن نشان می‌دهد که مسدود کردن یک HDAC خاص – HDAC4 – به موش‌های HD کمک می‌کند. HDAC4 به پروتئین جهش‌یافته HD می‌چسبد، اما نه به پروتئین معمولی. این نشانه‌ای است که HDAC4 ممکن است در HD کار خوبی انجام ندهد. از بین بردن نیمی از HDAC4 در موش‌های HD باعث می‌شود نورون‌های آنها بسیار بهتر کار کنند و به آنها کمک می‌کند عمر طولانی‌تری داشته باشند. CHDI در تلاش است تا دارویی برای مسدود کردن HDAC4 تولید کند که بتوان آن را به صورت قرص مصرف کرد. CHDI چندین داروی خاص را شناسایی کرده است که مهارکننده‌های قوی HDAC4 هستند و آنها را در موش‌ها آزمایش می‌کند. بومونت به ما می‌گوید که داده‌های اولیه نشان می‌دهد که مسدود کردن HDAC4 با یک دارو در موش‌ها، بهبودهای بزرگی در علائم HD در موش‌های تحت درمان با آن نشان نمی‌دهد. بنابراین کارهای زیادی برای درک HDAC4 در HD وجود دارد.

۱۱:۵۶ – جاناتان بارد از CHDI به‌روزرسانی‌ای در مورد داروهای فعال‌کننده TrkB (تلفظ می‌شود ترک-بی!) ارائه می‌دهد. فعال‌کننده‌های TrkB هدفشان تقلید از اثرات «تغذیه کننده» ماده شیمیایی مغز BDNF است. این ماده نورون‌ها را زنده نگه می‌دارد و در HD کاهش می‌یابد. CHDI همچنین در حال بررسی تحویل مستقیم BDNF به مغز با استفاده از ویروسی به نام AAV به عنوان کامیون تحویل است. CHDI در حال آزمایش دو مولکول فعال‌کننده TrkB مبتنی بر آنتی‌بادی است. نتایج اولیه از BDNF تحویل داده شده ویروسی در مغز موش خوب به نظر می‌رسد – فعالیت TrkB را همانطور که انتظار می‌رفت افزایش می‌دهد. روزهای بسیار اولیه برای برنامه‌های TrkB و BDNF CHDI است، اما تاکنون خوب به نظر می‌رسد. این بچه‌ها واقعاً چیزهای خود را می‌دانند.

۱۴:۱۵ – مورد بعدی جلسه نشانگرهای زیستی است، که بهترین راه‌ها را برای اندازه‌گیری و پیش‌بینی پیشرفت در HD برای کمک به تشخیص اینکه آیا داروها کار می‌کنند یا خیر، مشخص می‌کند.

۱۴:۲۰ – بث بوروفسکی از CHDI کاری را ارائه می‌دهد که مربوط به ماده‌ای به نام 8OHdG است که قبلاً به عنوان نشانگر زیستی برای HD گزارش شده است. 8OHdG زمانی تولید می‌شود که DNA آسیب ببیند و مقاله‌ای در سال ۲۰۰۶ گزارش داد که در خون بیماران HD افزایش یافته است. بوروفسکی یک ارزیابی مجدد چند آزمایشگاهی فوق‌العاده دقیق از 8OHdG را در صدها نمونه خون رهبری کرده است. بوروفسکی گزارش می‌دهد که در واقع هیچ تفاوتی در 8OHdG در هیچ مرحله از بیماری یا با پیشرفت در بیماران وجود نداشته است و 8OHdG نشانگر زیستی وضعیت یا پیشرفت HD نیست. «تکثیر» دقیق مانند این – تکرار دقیق یافته‌های دیگران – بخش فوق‌العاده مهمی از علم است، اما به ندرت انجام می‌شود. بوروفسکی می‌گوید که مطالعه Track-HD به مدت ۴ سال به طول انجامید و بهترین نشانگرهای زیستی تصویربرداری، بالینی و شناختی (تفکر) را شناسایی کرده است. آخرین داده‌ها از Track-HD به ما می‌گوید که حجم مغز و سایر معیارها می‌توانند پیش‌بینی کنند که چگونه بیماری ممکن است در آینده پیشرفت کند (توجه به این نکته مهم است که این معیارها هنوز در بیماران فردی مفید نیستند، فقط زمانی که در گروه‌ها اندازه‌گیری شوند). گام بعدی استفاده از این معیارها برای کمک به انجام آزمایش‌های دارویی در بیماران HD است.

۱۴:۴۶ – بوروفسکی: CHDI همچنین از مطالعه CAB که آزمایش‌های تفکر بهینه شده را برای آزمایش‌های بالینی در HD توسعه می‌دهد، پشتیبانی می‌کند. نمرات شناختی «مرکب»، که نتایج چندین آزمایش مختلف را ترکیب می‌کند، احتمالاً بهترین هستند. زمان آن رسیده است که امیدوارکننده‌ترین نشانگرهای زیستی خود را در یک آزمایش بالینی آزمایش کنیم.

۱۴:۵۲ – بوروفسکی اولین آزمایش بالینی انسانی CHDI را اعلام می‌کند – ورزش هوازی در بیماری هانتینگتون! هدف اصلی این آزمایش، تأیید نشانگرهای زیستی است که در چند سال گذشته توسعه داده‌ایم. اما همچنین اینکه آیا ورزش خوب است یا خیر.

۱۵:۰۰ – تیاگو مستر به‌روزرسانی‌ای در مورد مطالعه Enroll-HD ارائه می‌دهد که اکنون فعال است. Enroll-HD مطالعه ثبت اروپایی و مطالعه گروه آمریکایی را ترکیب، به‌روزرسانی و جایگزین می‌کند. Enroll-HD یک مطالعه مشاهده‌ای است – شرکت‌کنندگان مورد مطالعه قرار می‌گیرند، اما هیچ دارویی داده نمی‌شود. هدف Enroll-HD درک بیماری، بهبود مراقبت‌های بالینی و فعال کردن تحقیقات بالینی (به عنوان مثال نشانگرهای زیستی و آزمایش‌های دارویی آینده) است. افرادی که آزمایش HD مثبت یا منفی داده‌اند، افرادی که آزمایش ژنتیکی نداده‌اند و افراد در معرض خطر نیستند، همگی می‌توانند در Enroll-HD شرکت کنند. هدف این است که یک سوم جمعیت در معرض خطر HD را در هر منطقه که مطالعه در آن در حال انجام است (آمریکای شمالی و جنوبی، اروپا، استرالیا) جذب کنیم.

۱۶:۰۷ – کارول هو از Genentech به‌روزرسانی‌ای در مورد ابتکار پیشگیری از آلزایمر ارائه می‌دهد. ما باید از سایر بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده بیاموزیم. بیشتر موارد بیماری آلزایمر ناشی از یک جهش خاص نیست (مانند HD)، اما برخی از موارد اینگونه هستند. آزمایش‌های دارویی اخیر آلزایمر ناامیدکننده بوده‌اند، شاید به این دلیل که دارو خیلی دیر در بیماری داده شده است. با این حال، تمرکز بر تعداد کمی از بیماران با اشکال ژنتیکی آلزایمر، امکان می‌دهد درمان‌ها بسیار زودتر داده شوند. اکنون Genentech آزمایش‌های داروی جدید خود، crenezumab را در افراد مبتلا به آلزایمر ژنتیکی حتی قبل از بروز علائم آغاز می‌کند. همه مبتلایان به HD دارای یک جهش ژنتیکی اساسی هستند، بنابراین آزمایش‌های پیشگیرانه یا بسیار زودهنگام امکان‌پذیر خواهد بود. خبر خوب برای HD!. داروی Genentech به هر حال برای HD کارساز نخواهد بود، اما ما می‌توانیم از این روش انجام آزمایش‌ها بیاموزیم. FDA اخیراً معیارهای خود را برای تأیید داروهای جدید آلزایمر کاهش داده است و این کار را کمی آسان‌تر کرده است. آزمایش آلزایمر شامل بیمارانی در کلمبیا خواهد بود که اطلاعات ژنتیکی آنها برای توسعه آن استفاده شده است – جامعه HD باید خانواده‌های ونزوئلایی را که HD در آنها بسیار شایع است و DNA آنها به یافتن ژن HD کمک کرده است، به یاد داشته باشد و به آنها خدمت کند.

۱۷:۰۰ – سخنران پایانی کنت مارک از مؤسسه اختلالات عصبی تخریب‌کننده، CT USA، متخصص در روش‌های «تصویربرداری مولکولی» است. اسکن‌های مغزی با نام‌هایی مانند PET و SPECT به ما امکان می‌دهند تغییرات شیمیایی را در مغز انسان‌های زنده ببینیم. تصویربرداری مولکولی در حال حاضر برای کمک به تشخیص بیماری پارکینسون و آلزایمر با اندازه‌گیری تجمع پروتئین‌های مضر در دسترس است. ما هنوز راهی برای اسکن بیماران برای اندازه‌گیری سطح پروتئین هانتینگتین نداریم، اما بسیار مفید خواهد بود و روی آن کار می‌شود. با این حال، انواع دیگر تصویربرداری می‌تواند برای تحقیقات HD مفید باشد، مانند یکی که PDE10 را اندازه‌گیری می‌کند، هدف داروی HD فایزر.

نتیجه‌گیری‌های غروب

امشب پایان کنفرانس درمان‌های HD امسال است و ما با یکدیگر و با ونیز خداحافظی می‌کنیم. ترک این جلسات همیشه تلخ و شیرین است – از یک طرف، چند روز بسیار محرک از علم پیشرفته HD بوده است و ما با انرژی دوباره و کاملاً آگاه به کار خود باز خواهیم گشت. اما در عین حال، چالش‌های اجتناب‌ناپذیر در طول مسیر، دشواری کار ما را به ما یادآوری می‌کند و اینکه چقدر برای خانواده‌های HD مهم است که ما در اسرع وقت موفق شویم.

در میان هیجان‌انگیزترین اخبار امسال، پیشرفت سریع داروی PDE10A فایزر است که با همکاری CHDI، به سمت آزمایش‌های بالینی انسانی پیش می‌رود. داده‌های موش HD ارائه شده در اینجا از هیجان‌انگیزترین داده‌هایی است که ما برای هر داروی پیشنهادی دیده‌ایم. علاوه بر اینکه به نظر می‌رسد یک داروی بسیار هیجان‌انگیز است، آزمایش‌هایی که فایزر و CHDI برنامه‌ریزی کرده‌اند، از هر چیزی که از آزمایش‌هایی مانند TRACK-HD و PREDICT-HD آموخته‌ایم، استفاده می‌کنند و پیشرفته‌ترین آزمایش‌هایی خواهند بود که تاکنون در HD انجام شده‌اند.

خاموش کردن ژن نیز این هفته با اعلام همکاری چند میلیون دلاری بین شرکت بیوتک Isis و غول داروسازی Roche برای آوردن داروهای خاموش کننده HD به کلینیک، تقویت شد. مانند بسیاری از دانشمندان، ما فکر می‌کنیم که خاموش کردن ژن امیدوارکننده‌ترین رویکرد برای توسعه درمان‌های معنادار برای خانواده‌های HD است و خوشحالیم که شرکت‌های بزرگ مایل به سرمایه‌گذاری مالی زیادی در این درمان هستند.

توسعه درمان برای HD یک چالش بسیار بزرگ است و مطمئناً برخی از تلاش‌ها در طول مسیر با شکست مواجه خواهند شد. به عنوان مثال، برخی از داروهایی که در مراحل اولیه توسعه امیدوارکننده به نظر می‌رسیدند، از جمله «مهارکننده‌های HDAC4» از CHDI، اکنون شاید کمی کمتر از آنچه امیدوار بودیم هیجان‌انگیز به نظر می‌رسند. همچنین، شکست 8OH-dG به عنوان یک «نشانگر زیستی» برای HD به این معنی است که ما یک ابزار کمتر در جعبه خود برای آزمایش‌های بالینی داریم. ما خانواده‌ها را تشویق می‌کنیم که در فکر کردن به این «شکست‌ها» به عنوان تحولات مثبت به ما بپیوندند – به ما کمک می‌کند تا بر امیدوارکننده‌ترین رویکردها تمرکز کنیم.

راه رسیدن به درمان‌های مؤثر برای HD طولانی است. در حالی که ما هنوز در پایان این راه نیستیم، واضح است که پیشرفت‌های عمده‌ای در طول مسیر داشته‌ایم. تحولات ارائه شده در این جلسه ما را پرانرژی، هیجان‌زده و امیدوار به آینده درمان‌های HD می‌کند.

بیشتر بدانید

• اطلاعات پس‌زمینه در مورد داروی جدید شرکت فایزر، MP-10
• اطلاعات پس‌زمینه در مورد برنامه تحقیقاتی مهارکننده KMO شرکت CHDI
• اطلاعات بیشتر در مورد HDACها
• بنیاد CHDI، سازمان غیرانتفاعی برگزارکننده کنفرانس درمان‌ها
• مطالعه Enroll-HD که اکنون فعال است
• بیانیه مطبوعاتی سازمان غذا و داروی ایالات متحده در مورد معیارهای جدید برای تأیید داروهای جدید آلزایمر
• اطلاعات بیشتر در مورد کارکنان CHDI که امروز ارائه داشتند