اتصال با خطر: روشی جدید برای تفکر در مورد پروتئین بیماری هانتینگتون مضر

محققان سخت در تلاشند تا بفهمند دقیقاً چگونه ژن گسترش یافته بیماری هانتینگتون باعث آسیب می‌شود. کار اخیر یک گروه بریتانیایی سرنخ دیگری را برای کمک به حل این معما کشف کرده است. مشخص شده است که پردازش معیوب «دستور غذا» هانتینگتین، قطعه‌ای کوتاه و مضر از پروتئین هانتینگتین تولید می‌کند.

کتاب آشپزی، دستور غذا و پای گیلاس

بیماری هانتینگتون ناشی از گسترش ناخواسته ژن هانتینگتین است. اما ژن‌ها از DNA ساخته شده‌اند و این پروتئین هانتینگتین گسترش یافته است که باعث ایجاد مشکل می‌شود. چگونه از DNA به پروتئین می‌رسیم؟ از طریق یک مولکول پیام‌رسان واسطه به نام RNA.

ممکن است کمک کند که مادربزرگی را تصور کنیم که بیش از حد از دستور غذا محافظت می‌کند و کتاب آشپزی خود را در یک خزانه قفل می‌کند تا در آشپزخانه آسیب نبیند. هر کسی که می‌خواهد پای گیلاس معروف او را درست کند، باید وارد خزانه شود، یک فتوکپی از دستور غذا تهیه کند و برای جمع‌آوری مواد اولیه به آشپزخانه برود.

به همین ترتیب، سلول‌های ما از DNA ما در هسته سلول محافظت می‌کنند. نسخه‌های RNA از ژن‌ها در هسته ساخته می‌شوند و به بیرون منتقل می‌شوند، جایی که به پروتئین «ترجمه» می‌شوند. پیام‌های RNA مانند دستورالعمل‌هایی عمل می‌کنند که به سلول می‌گویند دقیقاً از چه موادی برای ساخت پروتئین استفاده کند.

در مورد یک ژن هانتینگتین گسترش یافته، نسخه RNA دستور غذا نیز گسترش یافته است. پروتئین نهایی «مواد» زیادی دارد و به درستی شکل نمی‌گیرد. اگرچه می‌دانیم که این گسترش باعث بیماری هانتینگتون می‌شود، اما هنوز دقیقاً مشخص نیست که چگونه پروتئین گسترش یافته در نورون‌ها مشکل ایجاد می‌کند.

خلاصه مطلب

ژن هانتینگتین بسیار طولانی است – یکی از طولانی‌ترین ژن‌هایی که داریم – و دستور غذا را برای یک پروتئین بسیار بزرگ ذخیره می‌کند. اما ناحیه غیرطبیعی گسترش یافته درست در ابتدای ژن قرار دارد: اولین خط دستور غذا، اگر بخواهید.

یکی از مواردی که محققان متوجه شده‌اند این است که سلول‌های مغز بیماران HD و مدل‌های موش حاوی نسخه‌های بسیار کوتاهی از پروتئین هانتینگتین هستند – فقط حدود پنج درصد اول.

بنابراین این قطعات چگونه به وجود می‌آیند؟ تا به حال، اینطور درک می‌شد که پروتئین‌های «شکافنده» ویژه، پروتئین هانتینگتین، قطعات هانتینگتین را برش می‌دهند.

قطعاتی که حاوی گسترش غیرطبیعی هستند، برای سلول‌های مغز مضر هستند. محققان به رهبری پروفسور گیل بیتس از کینگز کالج لندن پیشنهاد کردند که راه ممکن دیگری نیز وجود دارد که این قطعات می‌توانند به وجود بیایند و آن در مرحله‌ای رخ می‌دهد که نسخه RNA دستور غذا ساخته می‌شود.

اتاق برش

به یاد بیاورید که ژن‌ها از DNA ساخته شده‌اند که به RNA کپی می‌شود، که سپس به پروتئین ترجمه می‌شود. ساده است، درست است؟ اما مانند بیشتر چیزها در طبیعت، لایه پیچیدگی دیگری نیز برای در نظر گرفتن وجود دارد.

در واقع، ژن‌ها حاوی مناطق کدگذاری و غیرکدگذاری هستند که به صورت متوالی مانند نوارهای گورخر مرتب شده‌اند. فقط مناطق کدگذاری ژن به پروتئین تبدیل می‌شوند، در حالی که مناطق غیرکدگذاری حذف می‌شوند.

بنابراین در فرآیند کپی کردن DNA به RNA، ابتدا یک کپی از کل ژن ساخته می‌شود و سپس مناطق غیرکدگذاری از RNA حذف می‌شوند، در فرآیندی به نام اتصال.

اگر به قیاس کتاب آشپزی مادربزرگمان اشاره کنیم، می‌توانیم تصور کنیم که کتاب آشپزی دارای خطوط مزخرفی است که در بین دستورالعمل‌ها درج شده است. کل دستور غذا، با مزخرفات موجود، در داخل خزانه فتوکپی می‌شود، اما کپی بریده می‌شود و دوباره به هم چسبانده می‌شود، بدون مزخرفات، قبل از اینکه به آشپزخانه برود.

چه خبر؟

تیم بیتس با مطالعه روی موش‌ها دریافت که مرحله اتصال، جایی که مزخرفات غیرکدگذاری از پیام RNA حذف می‌شوند، اگر RNA هانتینگتین گسترش یافته باشد، همانطور که در بیماری هانتینگتون وجود دارد، اشتباه پیش می‌رود.

در موش‌های معمولی، ناحیه غیرکدگذاری به درستی متصل شده بود و دو ناحیه کدگذاری اول به درستی به هم متصل شدند تا یک پیام منطقی و کامل تشکیل دهند.

اما در موش‌هایی که برای حمل یک ژن هانتینگتین گسترش یافته مهندسی شده بودند، اولین ناحیه غیرکدگذاری به درستی حذف نشد. در داخل این ناحیه مزخرف، سیگنالی وجود دارد که به سلول می‌گوید «این RNA را کوتاه کن». در نتیجه، موش‌های دارای ژن HD گسترش یافته، یک پیام RNA کوتاه اضافی تولید می‌کنند که فقط از اولین ناحیه کدگذاری و بخشی از ناحیه غیرکدگذاری ساخته شده است.

هنگامی که این پیام RNA کوتاه به پروتئین ترجمه می‌شود، موش‌ها در نهایت با یک قطعه کوتاه از پروتئین هانتینگتین مواجه می‌شوند که حاوی ناحیه گسترش یافته است: همان قطعه کوتاهی که تصور می‌شود در HD مضر است.

این تیم نمونه‌هایی را از بیماران انسانی مبتلا به بیماری هانتینگتون بررسی کردند. پیام و پروتئین RNA به طور غیرطبیعی کوتاه در برخی از آنها یافت شد، اما نه در همه آنها. این ممکن است به این دلیل باشد که تولید قطعات کوچک بین مناطق مختلف بدن یا بین بیماران متفاوت است.

چگونه گسترش در نسخه RNA فرآیند اتصال را مختل می‌کند؟ تیم بیتس نشان داد که پروتئینی که معمولاً مسئول ویرایش مولکول‌های پیام RNA است، در واقع به RNA هانتینگتین گسترش یافته می‌چسبد، اما نه به RNA هانتینگتین معمولی. ممکن است این چسبیدن نامناسب با اتصال مناسب تداخل ایجاد کند و در نتیجه یک کپی RNA کوتاه معیوب از هانتینگتین ایجاد شود.

با این سرنخ چه کنیم؟

این مطالعه به ما کمک می‌کند تا روش احتمالی جدیدی را درک کنیم که در آن قطعات مضر پروتئین هانتینگتین تولید می‌شوند.

مغز و نورون‌های ما چیزهای پیچیده‌ای هستند و این مکانیسم جدید ممکن است تنها راهی نباشد که از طریق آن قطعات مضر هانتینگتین به وجود می‌آیند. مکانیسم سنتی «شکافنده» با این یافته جدید رد نمی‌شود و در واقع هر دو مکانیسم ممکن است به طور همزمان رخ دهند.

علاوه بر این، قطعات مضر احتمالاً تنها راهی نیستند که پروتئین هانتینگتین گسترش یافته آسیب خود را وارد می‌کند.

اما این اطلاعات جدید یک افزودنی مهم به دانش ما در مورد نحوه رفتار هانتینگتین گسترش یافته در مغز است. و هر چه بیشتر بدانیم، برای مقابله با این مشکل مجهزتر خواهیم بود.

یکی از پیامدهای احتمالی این کار برای درمان‌های به اصطلاح «خاموش کردن ژن» برای بیماری هانتینگتون است که هدف آن کاهش تولید پروتئین هانتینگتین با چسبیدن به مولکول‌های پیام RNA آن و گفتن به سلول‌ها برای خلاص شدن از شر آنها است.

تا به حال تصور می‌شد که تمام RNA هانتینگتین در سلول نسخه کامل است. محققان باید به خاطر داشته باشند که برخی از پروتئین‌های هانتینگتین مضر ممکن است از یک پیام RNA کوتاه‌تر ناشی شوند که ممکن است توسط برخی از داروهای خاموش کننده ژن از دست برود.

خوشبختانه، از آنجایی که قبلاً شاهد بوده‌ایم که داروهای خاموش کننده ژن در چندین مدل حیوانی HD کار می‌کنند، واضح است که این تحقیق جدید این رویکرد را بی‌اعتبار نمی‌کند. در واقع، از طریق بهبود درک خود، راه‌های جدیدی برای درک چگونگی ایجاد بیماری هانتینگتون توسط ژن HD به ما می‌دهد و «اتصال غیرطبیعی» را به لیست اهداف احتمالی خود برای حل این مشکل اضافه می‌کند.

بیشتر بدانید

• مقاله تیم بیتس در مجله PNAS (دسترسی آزاد)